低枸橼酸尿:与结石生成有关吗?

金陵医学高峰论坛2018-09-13 16:12:29

一、何为低枸橼酸尿?

枸橼酸是一种三羧酸,为弱酸,又称为柠檬酸。枸橼酸可从胃肠道中吸收,也可以通过乙酰辅酶A与草酰乙酸缩合在体内形成。从肾小球滤过的枸橼酸在近端肾小管重吸收,只有约10%—35%从尿液排出。尿液中的枸橼酸已被认识可以抑制尿液中的钙盐结晶。枸橼酸的排泄是经过滤过、重吸收、管周转运、肾小管上皮细胞合成的过程。

正常人每天尿枸橼酸的平均排泄量是640mg。低枸橼酸尿是指尿中的枸橼酸含量较低, 是尿结石形成的重要危险因素。低枸橼酸尿常见于肾结石,代谢性酸中毒,慢性腹泻综合征的患者。在尿液中,枸橼酸可与Ca2+离子形成含有1个五元环和1个六元环的螯合物。尿内枸橼酸主要由未被肾小管重吸收的枸橼酸组成,而由肾小管分泌的很少,它可经肾小球自由滤过,主要是在近端肾小管被重吸收。从1930s起就提出尿液枸橼酸盐排泄减少在钙性结石病因学中的作用,当时Sabatini证实了枸橼酸具有与钙结合的能力。1934年,Boothby and Adams发现两例结石患者的尿液枸橼酸盐排泄减少。但这些在此后的近50年内没有引起足够的重视,研究者认为低枸橼酸盐尿仅出现在尿路感染的患者,把低枸橼酸尿归结为细菌感染的结果。1983年Rudman等重新发现肾结石患者尿液的枸橼酸盐排泄减少。

美国达拉斯研究组曾将枸橼酸尿的正常低值定义为:无论年龄、男女,枸橼酸排泄量为220 mg/d,而1983年Menon and Mahle将低枸橼酸尿定义为:男性每天枸橼酸排泄量少于0.6 mmol (115 mg),女性每天少于1.03 mmol (200 mg)。目前所公认的是把尿枸橼酸排泄量小于1.66mmol/ (320mg/24h) 时称为低枸橼酸尿。重度的低枸橼酸尿是指每天枸橼酸的排泄少于100 mg,轻度至中度低枸橼酸尿是指每天枸橼酸的排泄在100-320mg。但是这些定义都有其局限性,其局限性来自于其参考值所适用的统计学及人口学资料,这些定义值不能很好地反应尿结石成石所需的枸橼酸浓度。女性尿液枸橼酸盐通常比男性高,绝经前比绝经后要高。因为如此,在不同的实验室枸橼酸的正常范围有所不同。除了具有单纯二水草酸钙结石的男性,低枸橼酸尿在结石形成中的女性要比男性更常见。


虽然每天枸橼酸的排泄少于320毫克被定义为低枸橼酸尿,但是大多数健康人每天尿枸橼酸的排泄超过600 mg。一些研究认为目前有关低枸橼酸尿的定义中忽略了尿中枸橼酸浓度,而侧重于24小时尿枸橼酸的排泄量。他们认为尿结石成石的合适枸橼酸浓度水平,应超过健康人尿枸橼酸浓度参考值范围的下限,更接近于统计学中参数组中的均值或接近于中位数的值。尿石形成的适合尿枸橼酸浓度水平可能会从每天500至800mg不等,并且有研究者将每日枸橼酸排泄的临界值定为男性450mg/24h,女性 550mg /24h。


二、低枸橼酸尿的流行病学

不同人群中肾结石的发病率是有差异的,Ramello等报导亚洲人群中的发病率为1-5%,欧洲为5-9%,北美为13%,在沙特阿拉伯为20%。但在这些地区低枸橼酸尿尚未见报道。在美国,伴有低枸橼酸尿的肾结石患者大约为15-63%。低枸橼酸尿是大约1/3肾结石患者结石发病的重要因素。低枸橼酸尿作为含钙肾结石形成的单独致病因素约为10%,与其它代谢紊乱合并存在的约占50%。在美国黑人结石的发病率较白人少,其比例约为1:4。然而,对1141例结石患者的调查显示白人,黑人,亚洲人之间低枸橼酸尿发病率相似。含钙结石的发生率有性别之差,男性为女性发病的3倍。在对非结石患者24h尿枸橼酸测定发现,女性较男性高,女性平均为710mg,男性平均为531mg,但是低枸橼酸尿在女性结石患者中要比在男性结石患者中更常见。尿结石的发病年龄多见于30-50岁。

低枸橼酸尿更多见于绝经前的女性尿结石患,而不是绝经后的患者。老年结石病患者的低枸橼酸尿的发生率要比青年人要高,分别为29%和17%。一些研究发现正常女性尿液枸橼酸盐排泄比男性要多,但结石患者中女性枸橼酸盐下降程度比男性大


三、  低枸橼酸的病理生理

枸橼酸盐是尿液中一种重要的钙结合物,可以降低离子钙的浓度,抑制草酸钙晶体自发和异相成核形成。如果单从每一摩尔量的角度考虑,枸橼酸盐抑制能力远不如其他物质,但其在尿液中的生理浓度又远高于其他物质,因而是一种强力抑制物。枸橼酸盐广泛分布在体内,也是一种重要的能源。吸收的枸橼酸盐被氧化使其带有碱基,碱基可以提高小管细胞内的pH值和HCO3-浓度,以及通过减少枸橼酸盐向线粒体转运来抑制小管枸橼酸盐的重吸收。给正常受试者口服既定剂量的碳酸氢钾或枸橼酸钾,尿液PH值与枸橼酸盐同等程度升高。Sakhaee发现尿液柠檬酸盐的分泌和碱的吸收存在正相关,并且正常受试者与结石患者之间无差异。

在体液循环中,枸橼酸盐的浓度大约0.14mmol,以三价阴离子单体存在。肾脏滤过的75%枸橼酸盐大多在近端小管重吸收,其余被排泄。肾皮质中枸橼酸盐浓度一般超过外周血。由近端小管重吸收的枸橼酸盐进入胞内线粒体,然后经三羧酸循环氧化成二氧化碳和水。代谢性酸中毒加速枸橼酸盐在皮质线粒体的流入,抑制流出。线粒体介导的枸橼酸盐代谢受激后,胞质中柠檬酸盐下降,这样增加了经刷状缘膜钠-枸橼酸盐协同转运蛋白转运的柠檬酸盐吸收。因此代谢性酸中毒通过增加枸橼酸盐的重吸收和线粒体氧化来减少枸橼酸盐的排泄。代谢性碱中毒减少线粒体枸橼酸盐的摄入,增加尿液枸橼酸盐的分泌。一些诱发胞内酸中毒的因素,诸如低血钾,含酸高的高蛋白饮食,运动,均减少枸橼酸盐的排泄。而一些诸如苹果酸盐,延胡索酸盐,琥珀酸盐,酒石酸盐等有机酸通过增加碱负荷,增加肾内枸橼酸盐底物的合成来增加尿液枸橼酸盐的分泌。怀孕期间,尿液枸橼酸盐排泄增加可能是与雌激素或孕酮的活动有关。据报道PTH,肾钙素,维生素D能够增加枸橼酸盐的排泄,而雄激素则减低排泄。

枸橼酸在尿结石形成的机制中扮演着重要的角色。首先,在尿液中,枸橼酸可与Ca2+离子形成含有1个五元环和1个六元环的螯合物,使钙离子的活性下降,从而降低磷酸钙和草酸钙在尿中的过饱和。目前并不完全清楚枸橼酸与钙的络合机制,但研究已证明其涉及钙-柠檬酸-磷酸盐复合物的形成。复合物的形成过程依赖于尿pH值,pH值的增加似乎要比尿枸橼酸本身的增加更重要。枸橼酸对尿中结晶的形成和钙盐的沉淀有着直接的抑制作用。正常人和尿石症患者的尿中大分子不仅在浓度上存在差异,而且在结构和性质上存在差异。大分子物质中有成石促进因子如骨桥蛋白,或成石抑制因子如Tamm-Horsfall蛋白,结石患者尿中成石抑制因子的抑制活性(而非浓度)比正常人低。枸橼酸可以增加尿中抑制草酸钙聚集的Tamm-Horsfall蛋白,同时抑制尿骨桥蛋白的表达,骨桥蛋白是尿结石基质蛋白的重要组成。此外尿枸橼酸的排泄可以提高尿pH值,以及上述的钙-柠檬酸-磷酸复合物的形成,低尿pH值是尿酸结晶和尿酸结石形成的重要因素。尿pH值的提高可以预防尿酸结石的形成。

酸碱状态对枸橼酸的排泄影响很大。枸橼酸盐自身的抑制活性也随尿pH升高而增大,如在pH为7.4时,枸橼酸盐的抑制活性是pH为6.0时的2倍。碱中毒可以增加枸橼酸的排泄,酸中毒则降低其排泄。酸性状态可以增加线粒体内三羧酸循环对柠檬酸的利用。其结果是细胞内较低的柠檬酸促进胞外柠檬酸的重吸收,从而减少枸橼酸排泄。枸橼酸的排泄障碍可因酸中毒,低血钾(导致细胞内酸中毒),高动物蛋白饮食,尿路感染(UTI)所引起。低枸橼酸尿可以促进尿中钙盐的饱和,降低枸橼酸对钙结晶形成的抑制,从而有利于结石的形成。此外,低枸橼酸尿也与尿酸的溶解性和尿酸结石的形成有关。继发于低枸橼酸尿的结石通常形成典型的羟基磷灰石(磷酸钙),并伴有草酸钙结石。

枸橼酸及其盐可以同时抑制尿石主要矿物CaOx a晶体的成核和生长。1994年Cody等研究表明,枸橼酸根可与各型草酸钙晶体发生吸附,与晶体中的钙更好的配位抑制晶体的生长。同时,在膜模拟体系中发现随着枸橼酸浓度的增大,不但一水草酸钙晶体的密度减小,而且它的尺寸也变小了。枸橼酸及其盐与尿液中的Ca2+形成难于离解的高度可溶的枸橼酸钙后,可以随着尿液排出体外,从而降低尿钙的浓度和尿中草酸钙及磷酸钙的饱和度。在模拟递质中,添加1.49 mmol/L的枸橼酸,对草酸钙自发沉淀的抑制活性可以提高76%;当枸橼酸的浓度为0.285 mmol/L时氯化钙和草酸钠溶液中一水草酸钙晶体的生长速度降低50%。此外,枸橼酸及其盐还可以封闭尿石矿物生长的活性部位。枸橼酸可以在草酸钙(CaOxa)的2种水合物COM和COD表面上发生吸附。枸橼酸根离子由于其特殊的空间结构,不但能同钙离子强烈地配位,抑制尿石矿物的成核和生长,而且还能影响尿液环境,使其不利于泌尿系结石形成。因此,能够防止钙性结石的生成。



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