2017,飞检都检查了啥?

甘肃成纪生物药业有限公司2018-06-12 16:44:50

2018年1月19日                 <星期五> 

今日温度:-4° ~8°                 多云转晴       


            2018年1月20日                <星期六>        
今日温度:-4° ~8°                  多云转晴   





“要不在检查中,要不就是在去检查的路上”,用这句话形容CFDA在2017检查工作很贴切。在刚结束的某次会议上,总局官员披露了以下一组检查数字(数据一直在变化过程中,最终将以总局官网发布的文件为准):


一、检查情况:


2017年较2016年检查任务增加387次,同比增加178%

药品GMP跟踪检查:2016年296个组;2017年438组,同比增长167%,派出1234人;

飞行检查同比增长146%

境外检查同比增长686%


二、飞检情况


生物制品:检查5家,不通过2家

化学药品:检查14家,不通过5家

中药:38家,不通过29家

合计:检查57家,不通过36家。


2017年共开展药品GMP飞行检查57家,涉及吉林、四川、福建等21个省(市)

生物制品及化学药品飞行检查数量较往年呈上升趋势。


中药飞检企业较多,占67%,其中不通过率达76%。


中药飞行检查发现的主要问题:

恶意违规,不按处方标准投料

违背法定处方制法,擅自改变工艺

为应对监督检查,编造相关记录文件

外购饮片直接分装、销售

不能按照标准对购入或销售的中药材、中药饮片进行全检

批生产记录不真实 


======================


2017年度CFDA主导的对药企进行飞行检查虽然相比于往年被通报的企业数量并不多,但是更加的典型,对于在未来即将取消GMP认证而开启的新一代检查模式,对药企提出了更高要求,要求企业不但着眼于整个质量体系,还应将最终的落脚点落在产品上。为方便各位药企同行,小编整理了2017年1-12月全年的检查缺陷供参考,具体如下:


一、擅自改变生产工艺和处方


1、擅自改变炎可宁片生产工艺及处方、投料量


1.1 未按法定制法将黄柏水煮醇沉浓缩后用于炎可宁片生产,而是直接使用黄柏粉投料。

(1)2015年生产的炎可宁片均使用“黄连-黄柏-大黄混合药粉”投料。

(2)检查现场抽取9批的炎可宁片(2014年至2016年生产批次)进行显微鉴别,在2014年及2015年生产批次中均检出黄柏显微特征。2.2016年生产的全部10批炎可宁片中,前7批单独提取黄柏浸膏并干燥,未按法定制法与黄连、大黄细粉和黄芩、板蓝根浸膏混匀后干燥。


1.2 擅自添加国家标准处方中未包含的淀粉和糊精。

(1)2015年生产的全部12批炎可宁片(批号:150401、150402、150403、150601、150602、150603、151001、151002、151003、151201、151202、151203)中均添加不应有的淀粉(85kg/批)和糊精(170kg/批)。

(2)2016年生产的全部10批炎可宁片(批号:160501、160502、160503、160504、160901、1161001、1161002、1161201、1161202、1161203)中,前7批中添加了不应有的淀粉(85kg/批)和糊精(170kg/批),后3批添加了不应有的玉米淀粉(共计178kg)。


1.3 黄柏未按处方量投料。按国家药品标准规定每1000片炎可宁片应投黄柏413.8g。根据该企业批量,每批炎可宁片应投黄柏745kg。检查发现该企业多个批次炎可宁片减少了黄柏投料量。

(1)2015年生产的全部炎可宁片共使用黄柏6336kg,相当于每批投入黄柏528kg。

(2)2016年生产的前7批炎可宁片减少黄柏投料量,其中前5批黄柏投料量约487kg/批,剩余2批黄柏投料量约682kg/批。


1.4 大黄、黄连细粉未按处方投料。按国家药品标准规定每1000片炎可宁片应投大黄细粉82.8g、黄连细粉20.7g。根据该企业批量,每批炎可宁片应投大黄细粉149kg、黄连细粉37.26kg。

(1)2015年生产的全部炎可宁片中大黄细粉、黄连细粉投料量分别为53kg/批、14kg/批。

(2)2016年生产的全部10批炎可宁片中,前7批大黄药粉投料量为77.7kg/批,黄连药粉投料量为37.3kg/批,剩余3批将理论产量为360万片制剂生产用干膏粉分拆成3份,用于540万片(理论批量)制剂生产。


2、擅自改变炎可宁片生产工艺,编造批生产记录:


未按法定制法将黄柏水煮醇沉浓缩后用于炎可宁片生产,存在编造提取记录的行为。该企业多批次炎可宁片中药前处理和提取等生产记录存在不真实、造假行为。企业现场承认在20150601、20150901、20150903批炎可宁片中直接使用黄柏原粉投料。


3、涉嫌未按《中国药典》规定的制法生产清热解毒片。


现场抽取该公司2014年至2017年1月生产的全部七批清热解毒片留样进行显微鉴别,其中四个批次(批号:150124、150547、151007、160459)检出明显的栀子显微特征,该公司现场承认上述批次中添加了栀子粉,并于检查期间(1月11日)启动召回。


4、涉嫌未按规定制法生产清热解毒片


根据检查组现场抽取企业留样用清热解毒片进行显微鉴别的结果,结合该企业生产负责人、质量负责人及相关生产、质量管理部门负责人现场陈述情况,确定该企业存在为使清热解毒片成品栀子苷含量符合质量标准,在清热解毒片半成品中擅自添加栀子粉的行为。《中国药典》2015版清热解毒片制法中规定栀子应与其他物料煎煮、浸提、浓缩成浸膏后,粉碎制粒。


5、现场检查时发现中药提取车间正进行816054批归脾丸提取操作:


5.1 未按处方规定使用大枣(去核),使用未经去核的大枣进行投料,投料现场存有进厂编号为16-005的未去核大枣。


5.2 龙眼肉领用209.6公斤,记录显示投料后剩余82.76公斤,但现场实际剩余100公斤,与投料要求不符。


6、该公司2015年底之前珍黄胶囊生产所用黄芩浸膏粉的生产操作不符合法定工艺要求。


《中药成方制剂第八册》WS3-B-1575-93及《中国药典》(2010年版一部)珍黄丸/珍黄胶囊项下所附的“黄芩浸膏粉”制法中规定:黄芩药材分两次煎煮后,合并煎液,滤过,滤液加入明矾溶液进一步处理。但该公司2015年底之前珍黄胶囊工艺规程及实际操作对黄芩的煎煮液未采取有效过滤措施,即加入明矾溶液处理


7、关于违法添加问题。


7.1 现场检查时在企业生产部办公室发现一本空白纸上手写的近几年“三胶”产品的生产批次、产量、及进、出中间站的日期统计数,并在生产部办公室内一台电脑上的U盘调取到该企业内部用于统计投料量与生产量的2016年三胶生产记录,该记录详细记录了2015年12月18日至2016年12月2日期间生产三胶(阿胶、鹿角胶、龟甲胶)的投料添加情况,其中出现多个物料代号,如:驴皮A、B、C、D、P;鹿角A、B、C;回火胶、糖胶、老胶等。该记录反映出企业在生产鹿角胶与龟甲胶时添加了大量的(50-80%)的驴皮D胶。如龟甲胶(批号:1601061)原料为驴皮D+驴皮P,投料量3509.4kg,添加龟甲210kg、回火灰分不合格胶(批号:1512081)580.6kg;鹿角胶(批号:1605061)原料为驴皮D(白边),投料量2987.6kg,添加鹿角C(批号:1603291)225kg。


针对记录中的物料代号与添加问题,检查组对其生产负责人进行了询问,其承认在鹿角胶与龟甲胶的生产过程中 进行了不同程度的添加,以达到提高收率降低成本、产品符合法定标准而又能规避检查的目的。其中驴皮A为质量好的驴皮;驴皮B为质量一般的驴皮;驴皮C为质量较差的驴皮;驴皮D,2015年前为杂皮(以牛皮为主的多种动物皮),2015年采用驴皮,2016年为骆驼皮;驴皮P为用于调配的多种动物皮,有骆驼皮、驴皮和鹿皮;潮皮为吸水后较潮湿的皮;鹿A为鹿角;鹿B为鹿角与头部连接处的骨化物;鹿C为鹿皮;回火胶为成型不好或其他原因不合格的胶;配比胶为骆驼皮或鹿皮熬制后的胶;胶末为放置后沉淀于下层的胶;杂碎皮为牛皮、驴皮等小块的皮料;大块阿胶为块型较大的阿胶,用于添加使用;炒白边为鹿角胶上层白色的泡沫。


7.2 该企业称其违法添加行为是由于龟甲胶、鹿角胶不易凝结成型。2014年之前,在龟甲胶、鹿角胶中添加黄明胶(牛皮胶)作为助凝剂;2014年之后,因阿胶中增加牛皮源监督检测项目,为避免添加黄明胶对阿胶的影响,则改为添加阿胶,添加量在30-50%左右不等,其后在龟甲胶、鹿角胶监督检验标准实施之后,添加量调整至5%;2016年3月之后改为添加骆驼皮胶(驴皮D),添加量约为50-80%,其中添加量在50%左右的定义为高配,市场售价较高,其余均为低配,同时还存在以鹿皮(鹿C)替代鹿角投料情况。


企业为了不留证据,在采购付款、验收入库、生产检验等环节均未留存相关的记录,经询问相关人员,证实主要添加物驴皮D为骆驼皮。验收经相关人员称重确认数量后入库,不填写请验单,不记录物料台帐,供应部经理填写付款申请书,由财务经理按照驴皮款的付款事由进行付款。提取车间相关人员领用不填写领用记录,一次性全部领取库中的骆驼皮投料生产,亦不填写相应的生产记录。


8、实际生产工艺与产品注册工艺不一致


经比对原注册申报工艺、已批准的《猪源纤维蛋白粘合剂制造及检定规程》(YBS00202012)、生产批记录与企业现行工艺规程《猪源纤维蛋白粘合剂制制造工艺规程》(文件编号GY-STP-001,版本:07,执行日期:2013年9月12日),以及注册申报资料、注册核查有关验证批记录,产品实际生产工艺催化剂活化工序存在反复活化操作的行为,与注册批准工艺不一致。


9、品种现行生产工艺与注册工艺不一致。


现行复方桔梗麻黄碱糖浆(Ⅱ)生产工艺去除2015年5月再注册时申报工艺中“高压灭菌1小时”的工序,并将加入桔梗流浸膏工序的顺序变更至煮沸30分钟和过滤之后。


10、未按现行生产工艺规程进行投料和生产

复方冬凌草含片生产工艺规程中规定批量为150万片时,投料量为处方量的1500倍。但实际生产过程中,企业按照处方量的4500倍进行投料,生产出浸膏后,将浸膏分成三份,按每批150万片投料进行含片生产


二、数据可靠性问题


1、检验数据存在数据可靠性问题


1.1 检验报告中的图谱时间、峰面积与电子数据不一致。151203批炎可宁片盐酸小檗碱含量测定色谱图上的实验时间为2016年4月15日,样品峰面积分别为118.5001、117.2649、117.0647、117.3108。检查高效液相色谱(设备编号:A0605011)电子数据发现2016年4月15日未进行检验,但在在2016年3月15日、2016年4月13日的检验序列中发现该批的产品的检验电子数据,其中3月15日序列中平行两份样实验数据峰面积为117.4199、117.2649、117.0647、116.5474,4月13日序列中平行两份样实验数据峰面积为124.4098、125.8490、6.9355、6.6652。2.高效液相色谱仪(设备编号:A0605013)中发现删除命名为炎可宁数据文件的痕迹。3.实验室Lei KA DM500显微镜无测微尺,但提供的检验记录中有显微特征尺寸。


2、存在记录造假和删除修改数据等数据可靠性问题。


2.1 现场检查发现企业正在编造批量为48万袋的复方板蓝根颗粒(15g)工艺验证方案及报告。


2.2 擅自修改计算机系统时间。两台HPLC工作站(编号102001、102002)所用计算机系统日志反映计算机系统时间日期有反复改动现象,如2016年11月25日将系统时间调整为2016年11月5日,再调整为2016年10月6日,再变回2016年12月9日;该计算机系统内的板蓝根(物料编码YL038,批号160301)HPLC电子图谱中有一针样品的修改时间为“2016年1月20日”与同批次其他样品针及对照品针的创建时间、修改时间、访问时间(2016年3月28日)不一致。大青叶(物料编码YL039,批号160301)HPLC电子图谱中有一针对照品的修改时间为“2016年3月28日”与同批次其他样品针及对照品针的创建时间、修改时间、访问时间(2016年1月20日)不一致。


2.3 存在删除图谱现象,且未记录原因。恢复该计算机系统回收站已清空的数据发现,有三张名称分别为“对01(2016093017:16:22).hw;样01(2016093017:36:42).hw;样02(20160930 17:56:00).hw”的图谱创建时间分别为2016年9月30日的17:16:38、17:55:57、18:13:54,这些时间点介于三七伤药片成品(批号:160912、160913)相关检验图谱创建时间、修改时间之间;红外分光光度计(型号FTIR-650,编号133001)的计算机系统回收站有乙醇160502(食用)、乙醇160702(食用)等7个批次的图谱,与保存的用于物料放行的同一名称的图谱不一致。


3、用于胶剂含量测定的赛默飞U3000高效液相色谱仪计算机修改过系统时间,涉及批次为2016年9月16日检测的鹿角胶1606151及阿胶1604251,2016年10月13日检测的龟甲胶1605011及阿胶1604271,主要原因系在自检过程中发现鹿角胶1606151及阿胶1604251两批产品已经发货,但含量测定图谱不全,后通过修改系统时间方式进行补充。


4、数据可靠性存在真实性问题:


4.1 白芍(批号YL24411607-1、检验单号YL2441-B048)【含量测定】对照品1高效液相色谱图显示进样时间为2016年7月11日 10:57:00,打印时间为9:49:45;对照品2高效液相色谱图显示进样时间为2016年7月11日 11:25:49,打印时间为9:50:48。样品1高效液相色谱图显示进样时间为2016年7月11日 11:59:47,打印时间为9:51:46;样品2高效液相色谱图显示进样时间为2016年7月11日 12:51:44,打印时间为9:52:13;


4.2 炒白芍(批号1607244151、检验单号CP2441-B049)【含量测定】样品1高效液相色谱图显示进样时间为2016年7月14日 13:27:39,样品2高效液相色谱图显示进样时间为2016年7月14日 14:01:07,该批批生产记录中炮炙岗位生产记录显示,“操作起止时间:7月14日 15:20—17:30”;筛选岗位生产记录显示,操作生产时间自7月14日 17:00开始, 18:00结束;包装岗位生产记录显示,操作时间为7月14日17:30开始,18:40结束。询问宋占杰(质量受权人)说,一般情况下,成品检验从包装间抽取样品;


4.3 煅磁石含量测定需使用重铬酸钾滴定液(0.01667mol/L)滴定:批号:1604041151 (检验单号:CP0411-B009,检验时间:2016.4.5)检验原始记录中显示该滴定液的浓度为0.01667mol/L;批号:1505041151 (检验单号:CP0411-B088,检验时间:2016.5.17)检验原始记录中显示该滴定液的浓度为0.01625mol/L,未提供上述两份滴定液的配制记录;


4.4 石决明(批号:YL62711608-1,检验单号: YL6271-B138、)、石决明(批号:1608627191,检验单号: CP6271-B138)、花蕊石(批号:YL48911608-1 、检验单号: YL4891-B126)的含量测定需使用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定,检验原始记录显示该滴定液浓度为0.05036mol/L,未提供该浓度滴定液的配制标定记录;


4.5 煅炉(型号:WDL-15,设备编号:SS-09)的《主要设备运行记录》上记录的信息与实际生产情况不相符:

(1)2016年4月7日,运行记录上为煅龙齿(批号:1604605151),生产批记录显示为煅龙齿(批号:1604616151);

(2)运行记录上无煅赭石(批号:1608025151)、煅硼砂(批号:1609061151)、煅龙骨(批号:1610614151)、煅牡蛎(批号:1611505151)等4批产品的相关信息;

(3)部分煅制产品运行记录与批生产记录上详细生产时间不一致,如煅瓦楞子(批号:1604707151)运行记录时间为2016年4月8日11:50-13:10,批生产记录上时间为11:50-15:55;煅阳起石(批号:1608537151)运行记录时间为2016年8月29日10:00-14:00,批生产记录上时间为11:20-17:10。


5、分析仪器管理混乱,部分仪器缺少使用记录。


企业未执行计算机化系统附录相关要求,仪器工作站均未设置权限,未分级管理,数据未定期异地备份和存档,存在新数据覆盖旧数据的现象,不能溯源。


6、人血白蛋白注册数据真实性问题。


检查发现,企业用于申报生产的9个批次的人血白蛋白长期稳定性考察3个月、6个月、加速试验6个月大部分铝离子实际检测结果高于药典规定的不得高于200μg/L的标准,与注册申报数据不符。


7、上市后持续稳定性数据可靠性问题。


检查人血白蛋白上市后持续稳定性考察数据发现:铝离子检测数据与报告数据不一致,实际检测数据不符合标准,企业存在修改样品名、删除检测记录重新检测等问题,比如20130503批,实际检测结果为408μg/L,报告为143μg/L。激肽释放酶原激活剂(PKA)含量实际值与记录值不一致,实际值不符合药典规定(≦35IU/ml)。


8、存在编造批生产记录的嫌疑。


现场检查中发现,该公司3、4人聚集在质量部三楼现场编写批生产记录,见到检查员后全部散开,桌面上散落未写完的批生产记录,待检查组表明态度之后,企业开始提供大量尚未装订的批生产记录,如:甘草:批号161201,柏子仁:批号161201,马齿苋:批号:161201,制何首乌:批号:161201,盐泽泻:批号:161201,金樱子肉:批号:161201,地骨皮:批号:161201等。但上述批次记录都没有批生产指令,“成品放行审核单”及“成品放行证”质量授权人均没有签字,但上述产品均已放行销售。


西红花产品留样记录显示2016年10月以来企业共生产了3批西红花(161101、161201、170201),但企业无法提供3批产品的批生产记录。


9、批生产记录不真实


2015至2016年,炎可宁片生产时填写两份批生产记录,其中一份为实际生产记录,其记录的处方、工艺与国家标准不一致;另一份为编造记录,其记录的处方、工艺与国家标准一致。


10、批生产记录不真实,涉嫌直接购进中药饮片进行分装后销售。


中药饮片菟丝子生产加工无批生产记录,提供的批生产记录为后续补充完成。


11、批生产记录的不真实。


批号为151101、151102、151103的黄芩浸膏粉提取、沉淀、过滤和干燥工序生产记录中个别操作人员签字时间节点与企业考勤表上登记的出勤时间不一致。如:11月11日生产批号为151101黄芩浸膏粉时,批生产记录中操作人员的签字显示操作人员李华当天下午4点上班,到第二天(11月12日)早上2:45一直在班,而企业考勤表上显示该人员于11月11日上午7:52进厂、11:30出厂,下午13:45进厂、19:30分出厂。


12、为应对监督检查,企业设立三套账目。


12.1 现场检查调取企业中药材分类台账过程中,在其档案室发现了两本《中药材分类台账西区》(2016年1月至6月),分别用铅笔标注飞行检查与GMP,经询问库管人员,其承认企业为规避检查设立了三套账目,为与其三套批生产记录相对应,仓储部门建立了相应的三套账目。随后,从其办公地提供了第三本《中药材分类台账西区》(2016年1月至6月),无任何标注。


12.2 在存放上述分类账的档案柜中发现了两本《批生产指令西区》,指令时间分别为2016年1月至6月、2016年3月至6月。


(1)两本指令中存在同批号的产品投料量不一致的情况。如:龟甲胶(批号:1603061),龟甲投料一本记录为1500kg,另一本为1000kg;阿胶(批号:1604251),驴皮投料一本为3000kg,另一本为2000kg。


(2)两本指令中的其中一本指令批数多于另外一本,如:《批生产指令西区》(2016年3月至6月)中的阿胶(批号:1603251)、鹿角胶(批号:1603291、1604231)、龟甲胶(批号:1603311、1604031、1604171),在另一本《批生产指令西区》(2016年1月至6月)中均无相关记录。生产和仓库相关人员均承认为与不同的记录内容相对应,生产部下达了不同的批生产指令。


企业负责人最终承认该企业存在三套帐的情况,其中一套为真实账,一套为抽检不合格预减轻处罚而设立(低收率),一套为市场反馈价格偏低而设立(高收率)。企业未能提供相应的三套批生产记录与批检验记录。经与生产仓库人员核实,均确认企业建立了三套记录用于规避检查。


13、涉嫌编造、篡改批生产记录。


2017年1月10日上午9时,检查组进入湖北康源药业进行飞行检查,在该公司一楼会议室,发现公司相关人员正在按照制定好的修改内容对2016年3月的浓维磷糖浆(批号1603206)与2015年11月的龟甲胶(批号1512051)等批生产纪录进行修改,在龟甲胶(批号1512051)批生产记录封面有“报告单上请验日期应是1月24日”标注字样;现场另发现在多页空白纸上手写的自2014年以来所要修改的批生产记录的人员分工、品种、批号、修改的内容等。


14、部分藿香正气丸中药材前处理批生产记录和制剂批生产记录不真实。


14.1 藿香正气丸中桔梗直接购进桔梗饮片,但前处理批生产记录显示为药材,并经净选、清洗、切制、干燥等处理后入库。


14.2 白术加工炮制要求先切成厚片或破碎,经干燥后麸炒,但在饮片库中入库存放合格的白术(炒)实际为完整的麸炒白术。


14.3 藿香正气丸批生产记录(批号:160202、160403)大腹皮显示为水煎煮,实际生产中存在混入部分大腹皮原生粉的情况。


15、批检验记录不真实。中药饮片菟丝子的取样、检验过程无记录,提供的批检验记录为产品在市场上被抽检后补充完成。

  

16、取样、检验记录不完善,检验报告不真实。


16.1 在乳香(原料批号:1183-161101)原药材检验报告书中,检验项目有性状、鉴别1、鉴别2、检查(杂志、二氧化硫残留量)、含量测定。现场检查确认,该公司没有做鉴别2所需的对照品α-蒎烯,气相色谱仪未配备聚乙烯二醇(PEG-20M)毛细管柱,没有该项目的检测能力,但出具了全检报告。该批原料共计500kg,已经全部进行炮制成醋乳香,销售完。


16.2 2017年3月10日上午抽查了化验室1号高效液相色谱仪计算机系统显示时间为2017年4月10日。计算机系统使用日志中日期时间有修改,化验室负责人解释为因部分图谱丢失,为了保证重新打印的图谱与当时监测报告的打印时间一致,对电脑时间进行了修改。


16.3 查看甘草(原料批号:1107-161101、1107-161201、1107-170201)原药材检验报告书存在检验记录不规范的行为,对照品的发放记录、配制记录,甘草检验的原始记录及含量测定的图谱上都没有对照品甘草苷、甘草酸铵的批号,图谱没有检验人及复核人的签字确认。


16.4 取样记录不完善,原料材取样记录截止时间到2017年1月21日,其他原药材的取样未进行登记。成品取样记录截止时间到2017年2月23日,其他成品中药饮片的取样未进行登记。


17、实验室存在编造检验记录的行为。


(1)未按照购进时间和质量标准要求对药材黄柏进行检验,编造检验记录。如:实际购买黄柏饮片,但检验记录性状项目记录为黄柏药材。

(2)2015年9月14日入库单记录有黄柏、黄连、黄芩、当归、川芎等原料入库,但实验室未能完整提供上述五种药材的请验单、检验报告、检验记录、液相色谱仪原始数据。

(3)部分检验报告单(包括:20150801批黄芩、20150709批大黄、2050503批板蓝根、20150430批黄连)上标注2015年请验并检验,而实验室办公电脑中发现上述批次原料的检验报告单均为2017年1月10日生成并打印。

(4)黄柏(20150124批)药材检验含量测定项所用盐酸黄柏碱、盐酸小檗碱均未见配制记录,未见相关十万分之一天平的称量记录。

  

18、涉嫌编造物料台账


18.1 物料来源、使用情况无法追溯。

该企业上述添加栀子粉行为未见相关记录,作为损耗也无记录。栀子粉用原料从领料、粉碎、投料全过程无记录。


18.2 同一批号清热解毒片中间产品(清热解毒片细粉,批号XF16092401、清热解毒浸膏,批号TQ16100101/TQ16100102),存在两份物料台账,且送料人、送料量、送料日期、领料人等相关内容不一致。


19、数据可靠性问题。


(一)7月2日现场检查时,脱包间(房间号:01-01-22)查见低硼硅玻璃安瓿的物料状态标识上当日发放记录未及时填写,物料状态标识数量与现场实物不一致。安瓿物料状态标识中的初始量123.72万支、《安瓿传递窗使用记录》中显示安瓿使用量约117.6万支及现场剩余量19万支,三者数量不平衡;


(二)灯检已结束,《灯检工段原始记录》未及时记录,操作人员已签名,但灯检数、不合格数等均未填写,且无法从灯检机上获得相关数据;


(三)洗瓶批生产记录中洗瓶工序要求填写洗瓶槽内水温度50-60℃,记录中填写为具体温度值,如54℃,但现场未见温度测量设备。员工表述该温度为手触摸洗瓶槽外温估计所得。

 

20、伪造产品生产质量过程控制数据


杭州普济医药技术开发有限公司伪造中间品和成品检测数据、猪全血分离的血浆微生物限度检测数据、猪血冷藏车运输温度记录、纯化水系统验证微生物限度检测数据、培养基模拟灌装试验培养室温度监测数据、洁净区空气监测数据、上市批次的冻干工艺批生产记录等,并掩盖不合格产品真实原因的有关数据、篡改QC实验室计算机系统时间等。


21、拒绝、逃避检查,销毁编造的相关企业票据和私刻的相关企业业务专用章等实物证据。


检查组在查阅“宝鸡金森制药有限公司送货单”时发现,部分单据与检查组在宝鸡金森检查现场取得送货单存在差异。在检查组指出其编制的票据与真实票据之间的差异后,企业最终承认是为了降低生产成本,私自生产了甘草浸膏和广藿香油,并伪造相关中药提取物生产企业的票据以应对监督检查。当检查组要求企业交出伪造的“宝鸡金森制药有限公司送货单”原件和私刻的“宝鸡金森制药有限公司出库专用章”时,企业拒不交出。负责制作假单据并盖章的原辅料库管员在“询问调查笔录”中承认,公司提供由其本人负责打印“宝鸡金森制药有限公司送货单”,并加盖“宝鸡金森制药有限公司出库专用章”,目前已将私刻的“宝鸡金森制药有限公司出库专用章”扔掉。企业负责人在“询问调查笔录”中称,“宝鸡金森制药有限公司送货单”原件已经被撕毁销毁了。


22、违反中药提取物备案管理规定,编造相关企业账目、票据。


现场检查确认该企业自2016年以来共生产藿香正气水67批,应使用甘草浸膏11607kg,广藿香油962.65L,企业提供相关的出入库记录。但检查组提前掌握的宝鸡金森制药有限公司销售账目显示,2016年以来,与该公司发生3次业务往来,共向其销售甘草浸膏3500kg;江西康盛堂药业有限公司销售账目显示,2016年以来,与之发生7次业务往来,共向其销售广藿香油500kg。经查,该企业在2016年1月26日按规定对甘草浸膏(宝鸡金森制药有限公司)、广藿香油(江西康盛堂药业有限公司)进行备案的同时,自2016年2月起即开始了私自进行甘草浸膏和广藿香油的提取。其提取车间主管在“询问调查笔录”中确认,私自提取甘草浸膏共5批,分别为:160201批,产量为1760kg;160202批,产量为1706kg;160203批,产量1725kg;170101批,产量为1698kg;170102批,产量1736kg。提取广藿香油共6批,分别为:160201批,产量为78L;160202批,产量为75L;160203批,产量为85L;161201批,产量为81L;161202批,产量为77L;161203批,产量为82L。企业为了应对监督检查,使用自提的甘草浸膏、广藿香油进行生产投料,但在批生产记录中均显示备案企业名称,并编造相关的物料账。企业质量负责人兼质量受权人承认,“宝鸡金森制药有限公司送货单”是由他和企业负责人、生产负责人三人商量后制作的。


23、企业藿香正气水长期低于成本价销售,其生产质量管理的相关数据记录不可信。


24、高效液相色谱仪(HPLC)、傅里叶变换红外光谱仪所用计算机及工作站未合理设置登录权限,部分仪器未开启审计追踪功能并修改日志记录。


编号DJS001的HPLC未开启审计追踪功能,且存在多次修改时间的日志记录,编号DJS046的HPLC工作站审计追踪报告显示,其工作时间先后顺序为2017年6月21日、2017年3月3日、2017年3月24日、2017年1月14日、2017年6月17日。


25、数据可靠性问题


(一)中心化验室中高效液相色谱仪(型号:岛津SPD-10A、编号:QC-002)的计算机日志显示该公司存在修改系统时间的行为。

(二)空白批记录未受控发放。

(三)高效液相色谱仪(编号:QC042)及FTIR650傅里叶变换红外光谱仪(编号:QC006)未对人员权限进行分级,计算机系统时间可修改;高效液相色谱仪(编号:DC002)仅设置开机密码,且为三人公用。


26、部分批生产记录及批检验记录不真实


(一)企业2017年5月与6月三七及丹参前处理及提取批生产记录,显示拣选、清洗、切制、干燥、粉碎等工序记录(如数量、时间、温度、压力等)与操作者签名字迹明显不符。

(二)三七前处理批生产记录显示2017年5月生产9批三七细粉,灭菌操作工现已经离职(企业未能提供其离职报告),经与该员工电话确认,其表示于2017年5月15日或5月16日离职,但5月16日至该月月底仍有7批三七细分批生产记录(Q-170503至Q-170509),6月份有5批(Q-170601至Q-170605)三七细分批生产记录显示有该员工进行灭菌操作。

(三)2017年购买的15批三七药材批检验记录,其中170302批、170601批与170201批显微鉴别图谱完全一致,170502批与170301批显微鉴别图谱完全一致,170505批与170501批显微鉴别图谱完全一致,170602批与170402批显微鉴别图谱完全一致。检验人员承认其图谱造假。


27、数据可靠性存疑


(一)QC实验室高效液相色谱电脑系统存在大量修改系统时间的情况。如设备编号为ZL-02-110的岛津高效液相色谱仪系统管理日志显示自2017年1月1日至今共修改系统时间184次。设备编号为ZL-05-109的岛津高效液相色谱仪系统管理日志显示自2017年1月1日至今共修改系统时间170次。

(二)删除色谱分析电子图谱及审计追踪数据。如岛津高效液相色谱仪(设备编号ZL-02-110)应用程序日志显示“2017.6.19:2302.1cb”、“2017.6.17: Shutdown120170617181123.1cb”与“2017.5.22:22.1cb”等检测数据被删除。

(三)部分高效液相色谱仪存在重复进样检测,选择性使用图谱的现象。如设备编号为ZL-02-110的岛津高效液相色谱仪色谱数据存档显示YL002-170301批三七存在2个数据文件夹,分别为“三七/YL002-170301”和“三七/YL002-170301/问题组”,其中“三七/YL002-170301/问题组”中的检测结果为不合格,批检验记录中图谱与“三七/YL002-170301”数据一致,企业未开展相关调查,不能提供合理解释。


28、丹参、三七购买记录混乱,进出库台账、供应部报表、财务明细账及财务发票信息不一致


(一)进出库台账显示2017年共购入丹参药材497672kg,其中自广西新龙药业有限公司购入457672kg,自成都金胜达药材有限公司购入40000kg。供应部报表显示2017年共购入丹参398050kg。财务明细账显示2017年共购入丹参药材585875kg,其中自广西新龙药业有限公司购入517640kg,自成都金胜达药材有限公司购入37935kg。财务发票显示2017年共购入丹参药材447475kg,其中自广西新龙药业有限公司购入409540kg,自成都金胜达药材有限公司购入37935kg。

(二)进出库台账显示2017年共购入三七药材171930.3kg,其中自云南天士力三七种植有限公司购入12460kg,自广西新龙药业有限公司购入133470.3kg,自文山元宇商贸有限公司购入26000kg。供应部报表显示2017年共购入三七106075.5kg。财务明细账显示2017年共购入三七药材258389.2kg,其中自广西新龙药业有限公司购入178623.9kg,自文山元宇商贸有限公司购入10012.95kg,自文山宏大药业有限公司购入27765.25kg。财务发票显示2017年共购入三七药材104234.8kg,其中自广西新龙药业有限公司购入68060.8kg,自文山元宇商贸有限公司购入10012.95kg,自文山宏大药业有限公司购入26161kg。


29、存在通过修改电脑时间进行补做试验的问题。如:


一、电脑时间从2016年5月7日更改为2016年3月13日,对小儿热速清糖浆(20151201、20151202和20151203)第18个月的稳定性考察进行补做。

二、电脑时间从2016年5月10日修改成2016年3月26日,对槐角丸(20140901、20140902和20140903)第18个月稳定性考察进行补做。

三、电脑时间从2016年5月6日修改成2016年4月30日,对黄连上清片(20160412)中间品的含量进行补做,并做了风险评估分析。

四、2016年7月8日未运行液相系统,将电脑时间修改成2016年6月26日,对宁神补心片(20160301、20160302和20160303)第3个月稳定性考察进行补做。


30、发现该公司2016年11月其最后购进的一批硫酸庆大霉素原料药(批号:1404030,长治中宝制药有限公司生产),因物料发放失误用于生产,发现后未及时采取纠正措施,套用之前已检验合格的烟台只楚药业有限公司生产的硫酸庆大霉素原料药(批号:160610265)伪造烟台只楚药业有限公司的400个十亿单位的增值税发票、留样记录、出入库台账、检验报告单、4批硫酸庆大霉素片(批号:161103、161104、161105、161106)的批生产记录等一系列票据及记录。经抽样检验,目前发现硫酸庆大霉素片(批号:150801)检验不符合《中国药典》标准。


31、伪造、更换硫酸庆大霉素原料药生产企业标签,伪造原料药硫酸庆大霉素生产企业检验报告书。


32、关键质量管理人员用已经检验合格的原料药硫酸庆大霉素样品,替换掉取样人员所取样样品,导致检验结果不真实。


三、物料管理混乱、不规范


1、物料管理混乱,帐、物、卡不一致


仓库黄柏实物与货位卡、“同意使用”单、中药材中药饮片分类账的批号、数量不一致。原辅料分类账、批生产记录投料的黄柏数量与财务发票、财务成本核算清单的数量不一致。

(1)仓库现场货位卡中黄柏入库数量与中药材中药饮片分类账显示数量不一致。(2)2015年炎可宁片共生产12批次,按企业陈述处方计算共应投入6336kg黄柏药粉,但原辅料、包装材料分类账显示2015年黄柏入库量及出库量均为8940kg,而企业财务发票及财务出入库明细显示仅购进700kg黄柏,其中300kg用于配方颗粒生产。(3)2016年炎可宁片生产10批次,按注册标准总计应投入7450kg黄柏。随货同行单及中药材中药饮片分类账显示黄柏来料入库10430kg,出库7450k,但企业财务发票及财务出入库明细显示仅购入2060kg黄柏,其中1760kg用于干膏提取、300kg用于配方颗粒生产。


2、物料管理不规范。


2.1 防虫防鼠害措施不当,中药材常温库二山楂外包装可见有老鼠粪便。

2.2 中药材常温库面积偏小,与生产规模不适应,如不能满足最大批量大青叶(批号161003,批量72000kg)的存放。无通风设施。

2.3 企业将不同生产商(双江南华糖业有限公司和云南云县甘化有限公司)不同包装的蔗糖(白砂糖),作为同一批次入库(货位卡批号161102)。

2.4 原药材大青叶(批号161003,批量72000kg)货位卡显示:11月24日结存数为0kg,但现场发现存有6件(约40kg/件)约240kg,该中药材货签未填写件数、批号和产地。

2.5 企业冷藏库内复方板蓝根颗粒浸膏存放情况:货位卡显示批号161131,2016年11月29日提取车间入库17桶,822kg,但有16桶物料标签显示批号为161132,1桶物料标签显示批号为161131;同时另一货位卡显示批号161132,2016年11月29日提取车间入库17桶,822kg,桶的物料标签显示批号为161132,个别标签未标识批号。


3、物料管理混乱。


3.1 原药材仓库现存的部分中药材,如茯苓(批号:1113-170301)13580kg,在原药材购进总账未见到。

3.2 中药饮片成品库中所有的饮片未建立物料库卡,保管员仅仅销售后建立了成品出入库分类账。

3.3 原药材购进分类账、原药材购进总账均没有登记产地,导致中药材、饮片产地无法溯源。如西红花(批号:161101、161201)出库单显示产地为“山东”,而成品包装标签标注的产地为“西藏”。山赤芍(批号:161201)检验报告书标注产地为“内蒙古”,但净选岗位生产记录标注产地为“山西”。益母草、板蓝根、茯苓等药材包装上均没有任何标识,工人仅凭经验在物料卡上随意写上产地。


4、物料管理混乱,具体表现为:


4.1 购进的中药饮片按照相关规定进行收货、保管、发料;

4.2 清洗后的鲜生姜装袋堆放在饮片库中,部分已开始腐烂;

4.3 前处理工序粉碎后药粉、D级区中间站待粉碎提取物、干燥待打光丸剂、打光待包装丸剂等多品种多药桶均无标识,易混淆;

4.4 提取浓缩后的药液用于多锅次制丸时,未明确每锅次用量,也未见计量使用;

4.5 制剂生产过程中在粉碎、制丸、干燥、浓缩后药液等工序产生的尾料未见去处。


5、企业物料管理混乱。


5.1 现场检查发现,企业中药材、中药饮片、原辅料等仓库管理帐、记录等有纸质和电子表格二种,其电子台帐中的中药材和饮片的发放记录与实际购进、检验、生产等数量不一致,部分物料存在“两本账”的情况。如:相同批号、规格、供应商、检验单号、厂内编号的“茯苓”2017年有两本台账,其中一本记录上年结转2059.2kg,2017年用于香砂养胃丸、六味地黄丸生产;另一本记录上年结转979.2kg,2017年用于香砂养胃丸生产。

5.2 企业购进的中药材验收不严,仓库药材包装上的合格证上有加盖购进企业的“销售专用章”、“出库专用章”、“质检专用章”等多种情况,药材来源存疑。

5.3 饮片现有仓库库房面积55平方米,与目前的中药制剂生产规模不相适应。


6、物料管理混乱,部分物料发放记录缺失,相关生产活动无法溯源。


6.1 “物料库卡”显示石膏、金银花、知母(进厂编号分别为14-001、14-001、14-004)于2014年12月17日用于150125批清热解毒片生产,但企业声称未生产过该批产品,无该批清热解毒片的批生产记录及留样。

6.2 141033、150124、150547批清热解毒片生产用栀子及160459批生产用玄参无物料发放记录。

6.3 141033、150124批清热解毒片批生产记录中未记录生产用的12味中药饮片或中药材进厂物料编码及批号。

6.4 2014年至2017年1月生产的全部7批清热解毒片提取工序均无设备使用记录。


7、物料管理混乱,存在编造记录的行为


7.1 财务票据中购买黄柏数量、购进时间、购进单位等信息与仓库保管员分类台帐记录、检验数量及使用数量不一致。该企业未建立物料领发管理台帐,涉嫌编造黄柏发出、结存记录。

7.2 药材库中多品种多批次待验药材或饮片未取样,但货位卡上已记录取样数量和时间。如2016年12月27日从安徽省亳州市药材总公司中药公司购入的黄柏、黄芩、黄连等未取样,但保管员已在货位卡上填写“已取样”,取样人罗艳。黄连、制草乌、黄柏、黄芩等有取样记录,但无取样痕迹。

7.3 在库中药材部分包装上未见产地,饮片未见规格、批号等信息,无取样标识。

7.4 物料供应商资质审核不严,安国市欣博中药饮片有限公司和安国弘发中药饮片有限公司2家供应商资质档案中质量保证协议书已过期。


8、该公司物料管理混乱。


8.1 黄芩浸膏粉生产用明矾来源及去向不明确。2015年1月份和11月份黄芩浸膏粉生产使用的明矾无仓库出入库记录,企业也不能提供采购票据。生产车间提供的中转站净药材台账显示,2015年剩余明矾23.9公斤,2016年10月份使用了9公斤,而现场实物只有6.4公斤,账物不相符。生产车间提供的2015年明矾台账中记录的明矾物料代码(F011006)与物料管理文件规定的(F01027)不一致,该代码实际为明胶的物料代码。

8.2 该公司2015年1月8日购进黄芩3000公斤,送货清单标示单位为安徽德昌药业饮片有限公司,但企业提供的增值税发票分别由安徽德昌药业饮片有限公司和亳州市宏伟药业有限责任公司各开具600公斤和2400公斤,送货清单及增值税发票中均未标注物料批号,相互之间缺乏关联性和可追溯性。

8.3 企业财务票据显示,2015年11月11日购进了2040公斤黄芩,企业不能提供相应的带有品名、规格、批号等信息的供应商送货清单。

8.4 该公司中药材库中存放有173公斤黄芩药材,设置了货位卡,但包装袋上无表明物料名称、批号、数量、产地及采收时间等信息的标签。

8.5 存放净药材的阴凉库相对湿度高达90%,未采取除湿措施。库内存放的2袋三七粉无标签,包装袋为普通蛇皮袋,有漏粉现象。


9、关于猴头菌菌种使用和管理问题。


9.1 2016年1月以前,企业生产的猴头菌丝体使用的菌种为企业自传菌种,该菌种来自霸王药业,旺龙药业接收后未进行菌种鉴定和确认。


新版药典颁布后,企业为了应对相应的新的标准,于2015年7月20日在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(中国科学院微生物研究所)购买回3支猴头菌原始菌种(菌种编号:5.0028,5.0581,5.0823),清单上猴头菌的属名、种名与中国药典一致,之后进行了复苏、扩增、实验性培养及正式生产,但其菌种的复苏、扩增、储存均无可追溯记录。


9.2 企业批生产记录中涉及菌种来源的均记录为中科1号(5.0028),但目前在生产中使用的菌种无可追溯编号,无法溯源至原始菌种——中科1号(5.0028)。


10、企业财务发票上显示的甘草浸膏、广藿香油购进量与藿香正气水产量不匹配。2016年1月至2017年6月10日,企业共生产藿香正气水437批次,合计12793.78万支(10ml/支),按照法定标准投料量,生产上述批次产品需投广藿香油972.3kg,甘草浸膏12649.44kg。企业提供的甘草浸膏、广藿香油财务发票显示,2015年至2017年6月10日,企业从宝鸡金森制药有限公司购进甘草浸膏共计3.325吨,从广东同德药业有限公司购进广藿香油共计275kg。2016年1月至2017年6月10日,财务发票显示企业购进甘草浸膏为11笔,共计2.375吨,广藿香油为7笔,共计225kg。若按照企业财务票据上中药提取物购进量计算,2016年1月至2017年6月10日,企业生产藿香正气水甘草浸膏投料量约为2286.5kg ,广藿香油约为271.36kg。


11、企业2016年1月至2017年6月10日财务票据显示,甘草浸膏、广藿香油购进数量与企业提供的《物料分类明细账》中甘草浸膏、广藿香油入库数量存在较大偏差。


甘草浸膏相差数量为10525kg;广藿香油相差数量为725kg。企业乙醇《物料分类明细账》(SOP-WL-004-R04-01)显示,2016年1月至2017年6月10日期间,企业购进95%乙醇量为825207.7kg,库存量为5118kg。依据藿香正气水提取批记录、辽源市食品药品监督管理局问询记录,企业乙醇不回收使用,每批次藿香正气水渗漉工序白芷等四味药材需要95%乙醇量为46721.7kg,企业已购进乙醇量最多能生产出18批次。2016年1月至今共生产藿香正气水渗漉产品(渗漉批量为:360万支/批)37批次。企业购进95%乙醇量存在20批95%乙醇的缺少物料来源。


12、物料管理不符合相应要求


企业冬凌草片、冬凌草糖浆批生产记录中的使用净药材批号不可追溯;现场检查时,存放浸膏的冷库温度显示为18℃,现场不能提供提取车间冷库的出入库台账,核查冷库中的物料、账、物、卡不一致。


13、企业回收乙醇使用不规范


经查企业需使用乙醇提取和渗漉的品种有18个,现有回收乙醇储罐4个,企业对回收乙醇未按照同品种专用管理,未对混品种使用的回收乙醇进行全面的风险评估。


14、存放广藿香油的仓库未配备空调等温控设备,不具备阴凉储存条件。


15、购进使用不符合《中国药典》(2015年版)标准的硫酸庆大霉素原料药生产硫酸庆大霉素片并上市销售。


四、生产管理不规范 


1、清场不彻底,不能有效防止污染和交叉污染:

前处理提取车间投料口和提取罐、渗漉罐的软连接(棉布)上布满灰尘。收膏间(D级洁净区)内的球形浓缩器(设备编号313001)状态标识显示已清洁,打开下料阀后有棕色液体流出。干燥一内热风循环烘箱(设备编号405002)状态标识显示已清洁,打开后显示两个托盘内存放不明中药材,其他不锈钢托盘表面有粉末。高效万能截断机(编号402001)清洁不彻底,履带上有粉末,切刀粘有药材。


2、生产现场管理不规范。

2.1 丹参(170201)的批生产记录中,生产指令为2017年2月17日下达,批量为1000公斤,而领料单显示本批生产实际领取丹参200公斤,净选岗位的生产记录显示药材领用量为180共计,前后生产量混乱。

2.2 酒女贞子(20161001)批生产记录辅料黄酒用量前后不一致,生产指令200公斤,蒸煮岗位用量150公斤,缺少黄酒领料单,实际工艺参数未填写。

2.3 企业现场无法提供转盘式切药机、煅药机、炒药机等主要生产设备的使用日志。


3、前处理生产加工用切药机不能满足藿香正气丸处方中药材加工处理炮制规范要求。

企业制定的炮制规范要求桔梗应切片或丝,但企业的切药机仅能切段。中药前处理、提取各岗位均未见SOP和设备使用日志。


4、生产管理随意,岗位和设备SOP均不在现场,批生产记录存在不真实、不执行工艺规程的行为。

4.1 企业中药材前处理一天内生产4-13个不同品种批次,现有中药材净选、切制、炒制设施设备与企业生产加工中药材的批数量不相适应。

4.2 查看企业2015年财务凭证显示,《4月份(入库产品成本)表》中记录,2015年4月份生产“藿香正气丸”492件;《河南省康华药业股份有限公司生产投料表》记录2015年4月份,提取车间无大腹皮、生姜、大枣的提取记录。

4.3 中药饮片的前处理生产操作未按照《藿香正气丸工艺规程》组织生产。如:“广藿香”工艺规程规定净选工序为先抖下叶,茎(洗、润、切、干燥)后再和叶混合;《饮片及提取车间炮制生产记录》中记录“广藿香”净选除去杂质后,叶和茎一起进行洗、润、切、干燥。


5、生产管理混乱

 5.1 提取车间D级区槽混室混合设备显示2017年1月10日已清场,但现场检查时,设备内部有明显的药液残留,设备盖内表面有大量药粉,并已发霉长毛。

5.2 前处理提取生产用水提药液接收储罐仅1个,药液转移醇沉和收膏接收器仅2个不锈钢密闭桶,与中药提取生产规模不匹配。


6、部分生产设备使用后清洁不彻底,现场发现有药粉残留,存在污染和交叉污染风险。如器具间存放间的物料转运软管、压力罐等。


7、生产管理混乱,已拆卸的废弃生产设备堆放在前处理车间、炮制车间过道内;

废弃物料未按规定及时清理,防风通圣丸、氨咖黄敏胶囊、小活络片废弃物存放于仓库边;炮制车间地面积水、墙面发霉,炒药机操作间缺少有效防止蚊虫进入的设施。


8、车间未能有效防止污染于交叉污染  

如提取车间用于药材、浸膏粉碎和混合的D级洁净区的地面和墙面破损严重,卫生情况较差,粉碎混合区缺少除尘设施,地面与设备表面留有大量粉尘;制剂车间内的包衣后室设备及地面上有大量长时间堆积的粉尘;操作人员未按照更衣程序更衣洁净服进入洁净区。


9、生产车间使用的设备均不能提供设备使用日志


10、未配备广藿香油药材净选设施


五、质量控制管理不符合要求


1、QC实验室未对检验用对照品进行严格管理。

现场发现检验“甘草”药材【有机氯农药残留量】项目所用的“农药残留分析用溶液标准样品(批号:1306,定值日期:2013年6月)”说明书中规定保质期为一年,但企业于2016年10月18日检验“甘草(Y111-1610-01)”仍使用该标准品。


2、企业购进的中药材菟丝子,未按照《中国药典》规定的质量标准进行检验并记录,对购进的菟丝子等原料药材也未按规定留样。


3、质量控制实验室管理混乱:

3.1 企业部分药材的重金属、农残、蒸发光含量测定等项目仅见委托检验合同,未能提供委托项目的检验报告书。

3.2 企业未按照规定进行留样。如:20150301批和20150501批炎可宁片、2016年之前的原料(黄柏、黄芩等)均未留样。


4、中药材鹿角、龟甲未按规定留样,批号1501191、1501201、1501211产品未留样;阿胶(批号1403081)稳定性考察留样数减去考察用量后剩余数跟实际数量不符;2014年“三胶”产品稳定性考察均未做24个月考察;持续稳定性考察用恒温恒湿间空调故障,检查时未运行。


5、头孢克洛颗粒存在质量风险隐患。


5.1 2015年9月广东省梅州市梅江区食品药品监督管理局市场抽检发现该企业头孢克洛颗粒20140602批含量不合格,企业在调查不充分的情况下即推断不合格原因为流通环节储存不当。2015年11月广东省汕尾市食品药品检验所检验又发现20140307批含量、酸度、溶出度不合格,企业声称相关记录及资料已被天津市滨海新区市场和质量监督管理局调走,现场未能提供。

5.2 头孢克洛颗粒(0.25g,批号:20150501)持续稳定性考察9个月时间点含量检测结果为89.57%,低于质量标准(90.0%-110.0%),企业未开展调查。企业表示该批产品12个月、18个月含量检测结果符合规定,分别为91.8%、92.07%。2017年1月提交的整改材料中显示企业认为该批产品存在安全隐患,决定实施召回。


6、企业未能对购进胞磷胆碱钠原料的质量进行有效控制


6.1 该企业胞磷胆碱钠原料药的残留溶剂委托湖北省医药工业研究院检验,受托方于2015年2月27日签发批号为3A22140614原料药的检验报告,而该企业于2015年2月24日放行了该批原料药,在2015年2月26日将该批原料药用于150202批胞磷胆碱钠注射液生产。

6.2胞磷胆碱钠(批号:3A22160312)红外鉴别光谱图在1400-500cm-1波数范围与对照图谱有明显差异,企业未进行OOS调查。


7、该品种的质量控制检验存在问题


7.1 胞磷胆碱钠注射液质量标准【含量测定】项下要求进样量为10μl,实际操作进样量为20μl,企业未启动偏差调查,而是将原始检验记录中高效液相色谱图的进样量手工修改为10μl,且企业审核过程没有发现该问题。

7.2 胞磷胆碱钠(批号:3A22160312)含量测定的原始检验记录中,高效液相色谱图无进样时间、操作人等信息。

7.3 胞磷胆碱钠注射液(批号:151101)采用高效液相色谱法进行含量测定、有关物质考察,未按《中国药典》要求进行系统适用性试验。

7.4 质量控制部采用进口胞磷胆碱钠标准物质(CAS :33818-15-4,批号:3-JTN-61-1)作为药品检验对照品,用于原料胞磷胆碱钠(批号:3A22160312)及胞磷胆碱钠注射液(批号:150201)12个月持续稳定性考察。未将该进口标准物质与法定对照品进行比对、标化即投入使用。


8、山西省局于2016年11月15--17日对该公司进行了飞行检查,该检查组现场调取猴头菌丝体(批号20160701)留样及对应成品猴头健胃灵胶囊(批号20161001)留样,现场监督企业进行酸性羧甲基纤维素酶活力检测,结果猴头菌丝体酶活力不符合规定(2015版药典规定为“不低于150U/g”,现场测定结果为:56.7U/g,企业批检验报告结果为:163U/g);猴头健胃灵胶囊酶活力符合规定(2015版药典规定为“不低于6U/粒”,现场测定结果为:10U/粒,企业批检验报告结果为:8U/粒)。


9、质量控制存在风险。


9.1 企业头孢克洛质量标准及检验操作规程中对有关物质项的规定求为“任何单个杂质峰的峰面积之和不得过1.8%”,不符合《中国药典》(2015年版)头孢克洛有关物质项规定的“单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5%,各杂质峰面积和不得大于对照溶液主峰面积的2.0%”。

9.2  关键原料药进厂检验把关不严。

YL-44-1607006批头孢克洛一次进货10桶,未按企业《原辅料取样标准操作规程》规定取样,应取4桶,实际仅取1桶。


10、物料质量控制不足


(一)参与反应的主要物料正丙醇未按注册申报资料的质量标准进行全项目检验,缺少折光率和水分项目的检验。

(二)将棓丙酯生产酯化反应过程中产生的馏出液视为正丙醇回收投入下批使用,未建立回收正丙醇质量标准,且在棓丙酯批生产记录中无回收正丙醇的数量、编号等信息。

(三)室外仓库存放的正丙醇(批号:Y021-160901)库存数量与台账数量不一致。

(四)固体原料库中硫氰酸铵(批号:170601)的个别包装袋有破损,部分外包装表面有可见污渍,未按要求进行验收清洁处理,未对破损情况进行调查及记录。

(五)未对正丙醇、对甲苯硫磺、没食子酸的供应商进行审计,供应商资质档案缺少。


11、未进行有效的质量控制  


(一)抽查了冬凌草片(批号:1503031)批生产及检验记录,企业对中间产品干膏粉进行了检验,仅有检验报告,无检验记录的原始数据。

(二)批号为1702028的冬凌草片微生物限度检查检验报告涉嫌造假。该批样品微生物限度检验日期显示为2017年2月2日至2月7日,经查培养基配置时间为2017年2月3日,培养箱使用记录显示,当天的检验品种为健胃消食片,企业不能提供冬凌草膏粉颗粒(170166B)微生物限度的检验记录。

(三)进厂编号07170668批的中药材冬凌草收货总量65340kg,1922件,企业按照1307件进货量取样,现场未查到取样证明,且无取样痕迹。

(四)冬凌草片(批号1702028)持续稳定性考察未进行第三个月的稳定性考察检验。


六、质量保证管理不符合要求


1、企业复方板蓝根颗粒生产批量由5万袋变更为48万袋,提取设备变更前使用一个提取罐,目前使用四个提取罐生产,未进行变更控制,且未对变更的批量进行风险评估和工艺验证。现场检查时固体制剂车间复方板蓝根颗粒制粒(批号161203)批生产指令为:计划批量30.6万袋,与工艺规程规定的批量48万袋不符,未进行相关的变更管理。


2、2016年7月,头孢克洛颗粒(0.125g规格)的投料损耗增投值从1%变为3%,投料量由101%调整至103%,未执行变更控制程序。企业解释因YL-44-1607006批头孢克洛原料粒度变化导致过筛损耗增大,故增加投料量,但整改措施不足,未考虑加强对头孢克洛原料的质量控制。


3、猴头健胃灵胶囊生产所使用的猴头菌丝体培养未纳入企业的质量保证体系。

3.1 该公司猴头菌丝体培养车间因不在药品GMP认证范围内,故未纳入企业的质量保证体系,致使该车间现场管理混乱,没有完善的文件管理系统,操作记录不具有可追溯性,菌种培育、选种、菌丝体培育由操作人员凭经验把控。

3.2 批检验记录显示,2014年生产三批菌丝体(20140801、20140901、20140902)。但猴头菌车间菌丝体的生产技术人员称:2013年下半年起至2015年,该车间一直没有安排菌丝体生产,且企业不能提供出上述三批菌丝体的批生产记录。

在企业留样室发现有20140903、20141001两批菌丝体留样,但未见其检验记录和生产记录,也未见其投入生产后的相关制剂批的生产记录。

3.3 2016年10月1日前,该公司用于菌丝体鉴别的工作用对照药材,为本企业菌丝体车间培养的,未按规定进行标化。2016年10月企业由中检院购买了100支猴头菌丝体对照药材,目前共使用8支,其中2支用于产品检验,该对照药材溶液无配制记录,无批号或编号,无有效期,也未按规定存放,其它6支用途不详,且无流向和使用记录。


4、物料来源存在风险。


供应商审计工作存在较大偏差。关键原料药头孢克洛仅对经销商进行现场审计,未按GMP要求对生产商Lupin Limited进行审计。在头孢克洛颗粒部分批次产品市场抽检发现不合格,且本次检查明确提出存在此缺陷的情况下,整改措施仍未计划对头孢克洛供应商进行现场审计。


5、未对胞磷胆碱钠注射液进行产品质量回顾分析

企业未对胞磷胆碱钠注射液进行产品质量回顾分析。胞磷胆碱钠注射液的质量档案内容不全,仅收集了该产品的注册批件、补充申请批件、再注册信息和2015版药典相关标准,未收集生产情况、质量情况、物料及供应商变化和药品不良反应等信息。


6、企业未能及时、有效的召回存在安全隐患的产品

2015年9月该企业自检发现三个批次(批号:140901、140902、140903)产品第12个月长期稳定性试验有关物质不合格,企业启动OOS进行调查,但直到2016年3月检测到第18个月的有关物质不合格后,才启动主动召回。


7、使用不符合质量标准的原材料、中间体及半成品进行投料

7.1.采用微生物不合格的血浆进行试验批投料生产。

7.2.采用乙醇残留量、细菌内毒素、凝固活力、微生物限度、纯度、氯化钡残留量不合格的中间体和pH值、蛋白浓度、酶活力不合格的半成品进行投料。


8、生产工艺及批量变更未进行相关研究

8.1.催化剂精制工序由6000分子量的超滤膜变更为10000分子量的超滤膜包,无验证数据支持此变更。

8.2.催化剂超滤工序中重复超滤,未进行相关验证研究。

8.3.主体胶纯化及精制工序变更滤芯组合,由滤芯变更为滤饼,除菌过滤工序材质由PVDF变更为PES,未进行相关验证研究或验证数据不充分。

8.4.溶解液批量由2万瓶变更至4万瓶,未进行相关验证研究。


9、对广西壮族自治区食品药品监督管理局所抽检的复方桔梗麻黄碱糖浆(Ⅱ)不符合规定的原因未进行系统性调查。

企业未能结合原料稳定性数据、品种工艺、原料、检验数据和产品稳定性考察数据等进行深入的调查分析,而是简单定性为供应商提供的原料稳定性存在质量问题。


10、该品种部分原料供应商实际生产与2015年5月再注册申报资料中供应商不一致。

再注册申报资料中盐酸麻黄碱、氯化铵和桔梗的供应商分别为浙江普洛康裕制药有限公司、自贡鸿鹤制药有限公司和安徽太和县神龙药业有限公司,企业实际生产所用的供应商分别是赤峰艾克制药有限科技公司、广州康桥汉普药业有限公司和湖南省南国药都中药有限公司。


11、质量管理体系不能有效运行


(一)公司质量管理人员不足。全公司仅有QA1人,QC4人,具有药学相关学历的人员只有6人。

(二)棓丙酯(批号:C002-161001M至C002-170602M)连续8批批生产记录中,岗位配料表QA检查项、车间负责人、清场合格证检查人等记录均为同一人签名。

(三)自上次药品GMP认证后,未填写偏差、OOS结果、采取的纠正和预防措施等记录。

(四)未对厂房设施进行变更控制。如新建阴凉成品库、将原阴凉成品库改为试剂库、将原常温成品库改为粗品库、在液体库中存放固体物料和建筑材料等均未进行变更控制。

(五)棓丙酯原料药自2015年2月以来共生产了11批,至今未进行产品质量回顾分析。


12、广藿香油粗油提取的工艺用水为直接抽取的地下水,未对水质进行控制和评估;


七、关键岗位人员不能有效履行职责


1、企业生产负责人不能有效履行职责。


1.1 生产部经理张某涛为企业备案生产负责人于2016年7月底离职,企业未按要求进行变更备案。2016年8月9日企业免去张某涛职务,任命张某为生产部副经理,暂代生产部经理职责,但记录显示张某实际于2016年8月1日已行使该职责进行生产管理工作。

1.2 企业生产计划依据销售计划制定,但无明确的生产排产计划,批生产指令管理不规范,如160801批复方板蓝根颗粒浸膏批生产指令填写人为提取车间主任,160801批复方板蓝根颗粒制粒批生产指令填写及审核人为生产部同一人。


2、企业在物料管理、质量控制和质量保证等环节不能有效执行药品GMP规范要求,质量管理负责人(兼质量受权人)对进厂物料的审核放行未能有效履行放行的职责。


3、企业负责人、质量负责人、生产负责人等不能有效履行药品生产管理、质量管理的职责。质量负责人(兼质量受权人)未能有效履行产品的放行职责,未能行使质量否决权。


4、生产、质量等管理人员责任落实不到位 

 

企业违反工艺规程和注册标准要求,对部分生产产品的中间品进行辐照处理;冬凌草片批号1703002与1703026微生物检验霉菌、酵母菌总数超过企业内控标准(160cfu/g),企业未进行调查,质量受权对产品进行了放行;批生产记录等记录不真实,未记录辐照处理情况;企业未按照冬凌草片工艺规程要求对2017年生产的冬凌草片中间产品(冬凌草膏粉)含量进行检测。


5、在该公司违法购进、使用出口欧盟的执行BP2002/EP4标准的原料药硫酸庆大霉素生产硫酸庆大霉素片的操作过程中,企业关键管理人员不能依法依规履职尽责。


6、QC主管既负责原辅料检验报告书的签发,同时又负责原辅料的审核放行。


八、确认与验证


1、藿香正气丸总混用EYH-6000型二维运动混合机最大装载确认用2个品种3批药粉(2批木香顺气丸和1批藿香正气丸)进行确认,不合理。2014年进行的藿香正气丸工艺验证确定的总混物料平衡接受标准为99%-101%,不合理。


2、炎可宁片未见工艺验证资料,企业自实施新版GMP以来,未开展工艺验证。


3、工艺验证存在问题


该企业于2015年11月对胞磷胆碱钠注射液生产批量放大及工艺时限延长等变更开展了两批(批号:151101、151102)工艺验证工作,验证批次不足,验证参数覆盖不全。


3.1 《胞磷胆碱钠注射液工艺验证报告》,对生产批量由10万支增至15万支进行验证,未对产品在水浴灭菌器中的装载数量及装载方式进行确认。

3.2 《胞磷胆碱钠注射液工艺时限验证报告》,仅对存放0、8、10、12小时的产品进行无菌检测,未对有关物质等质量指标进行考察。


4、非激素类产品与激素类产品共线生产未进行评估,缺少防止交叉污染措施。  


(一)1、2区激素类生产线,现与非激素类产品共线共用生产设施设备生产,企业采用阶段性生产方式,但2016年12月进行的清洁验证《第二区域激素类生产普通类利巴韦林配液清洁验证》(文件编号:VP-SJ-CV015-1601),选择的活性成分残留目标物是利巴韦林;

(二)企业未对1、2区激素类生产线共线生产激素与非激素产品的安全性、可靠性进行评估;

(三)未制定阶段性生产管理规程及激素和非激素品种更换生产有效的清洁规程;

(四)《滤芯管理规程》(编号:PD0014,第01版,2013.01.19生效)规定,药液配制粗滤用的钛棒滤芯、药液配制冗余除菌过滤用0.22μm聚醚砜滤芯、药液配制终端除菌过滤用的0.22μm聚醚砜滤芯在每批使用后清洁灭菌,可重复使用,更换周期分别为每年、每5批和每5批;规定滤芯专用,但未明确是生产区专用、还是生产线专用还是品种专用。抽查2区《滤芯使用记录》(编号:PD0014-R01-01)显示0.22μm聚醚砜滤芯分生产区使用,每做5批产品更换,未区分品种,且2区存在共线生产激素与非激素产品情况,企业未出示滤芯清洁验证报告。


九、文件管理


1、文件管理不符合要求。

1.1 生产用各类记录、表格不受控,随手易得,现场检查发现企业多个不同岗位均有与生产有关的空白记录和表格,“受控文件”图章已发现3个,不同部门人员分别在使用。

1.2 部分物料检验报告书(加盖准予放行图章)和批生产指令、被仓库保管员当成随意使用。

1.3 多个生产记录和表格、质量控制记录、生产核算等在多个工作人员的办公电脑中均有模版,可随时打印使用、修改、废弃。

1.4 企业2015年3月1日批准生效的《藿香正气丸(水丸)中间产品质量标准》(STP-GT-BP-035)(01版本)已被《藿香正气丸(水丸)中间产品质量标准》(STP-GT-BP-035)(02版本)替代,但01版本未见加盖“废弃”印章,企业也不能提供收回旧版本的记录;其(01、02版本)中仅有生姜、大枣煎煮液的相关标准规定,缺少大腹皮的内容。


2、现场检查期间发现该公司员工(尹倩)正在补填写煅磁石(批号:1604041151)《炮炙锅次记录》、质量受权人已签字盖章的《成品放行单》(NO:16-04-009);现场有质量受权人已签字盖章的空白《成品放行单》(文件编码:JL01—018)、生产负责人已签字的空白《批包装指令》(文件编码:JL01—003)、空白《批生产记录》(文件编码:JL01—028)等。


3、记录管理混乱,质量受权人、生产部经理办公室均存放2015年、2016年清热解毒片批生产记录,缺失成品放行单;


4、未按规程操作。

(一)企业《激素类产品防污染操作规程》(编号:PD-0037,第01版,2011.08.30生效)规定激素生产区域内只能进行激素类品种的生产,现场发现小容量注射剂车间1区、2区均标识激素生产车间,但均有非激素产品生产,如利巴韦林注射剂17020311批、17020411批在1区生产,利巴韦林注射剂17020321批、17011121批在2区生产;

(二)1区灯检室(编号:01-01-83),1号智能型全自动灯检机(灯检品种地塞米松磷酸钠注射液,批号17070211)设备故障进行维修,无偏差报告和记录。


十、无资质擅自生产和外购


1、在未通过GMP认证的车间组织生产胶剂和糖浆剂相关品种,胶剂品种已上市销售,且更改、套用生产批号。


1.1 企业于2016年7月开始,对西区老车间内进行改建,并将内包及外包设备迁至西区新建车间,企业自述2016年9月10日起西区车间全面停产,目前新建车间及改造后的老车间均未通过GMP认证。

现场检查时发现企业新改建的胶剂前处理、提取车间、煮胶、冻胶等工序正在进行生产,涉及的产品批号有1612311、1701011、1701021、1701031、1701041、1701051、1701061、1701071、1701081、1701091、1701101。在新建车间二楼一杂物间内发现的一份“进厂原辅料总账”的记录纸上显示,公司在2016年10月后仍在进行胶剂生产。


1.2 现场对部分生产人员进行询问,均承认除工艺验证批次产品外,公司在新建车间还生产了浓维磷糖浆24批、阿胶32批、鹿角胶21批、龟甲胶 13批,上述批次产品均未能提供批生产记录和批检验记录。公司高效液相检验人员承认除对工艺验证的3批阿胶、3批鹿角胶和3批龟甲胶进行过检验外,对其他66批次胶剂产品未进行检验(浓维磷糖浆不需进行高效液相检验),胶剂成品取样记录中也没有相关批次产品的取样记录。公司化验员自述对浓维磷糖浆进行了检验,但是没有做记录。


1.3 公司将上述66个批次未经检验的胶剂产品套用以前所生产产品的批号销售出厂,具体套用批号为阿胶:1501031、1604261、1605151;鹿角胶:1605071、1605091、1605291、1606211;龟甲胶:1602161、1603061、1605011。经对部分生产人员进行询问,均承认此66批次胶剂产品套用生产批号的行为,所选择的批号为车间自主决定,采用以前所生产的产品批号,为逃避检查,批生产记录、包材领用记录及成品入库记录均没有填写。


在新车间生产的24批次浓维磷糖浆暂未销售;套用批号的66批次胶剂产品已部分销售出厂,部分存放于公司冻胶间、凝胶间、晾胶间及暂存间。因公司未填写批生产记录及入库台账,无法准确核对套用批次产品重量及销售去向,经对公司销售人员询问,公司确认约有45000公斤左右的套用批号胶剂产品销售出厂。


1.4在二楼胶剂车间包材间发现有少量回收的阿胶、龟甲胶、鹿角胶等产品,其中一盒批号为1409061的回收鹿角胶包装上还附有售价798元的零售标签,经对胶剂车间包装人员询问,确认将1批阿胶、2批龟甲胶、4批鹿角胶共计7批退货产品进行回收,在新车间重新进行包装,并更改药品批号。


2、涉嫌外购中药饮片贴牌销售。


抽取企业2016年生产的21个批次煅制饮片的批生产记录、销售记录、原药材及成品出入库台帐统计,发现销售的数量超出批生产及入库的数量:煅牡蛎(批号:1607505151):药材入库1150Kg、批生产记录383 Kg、入库量400 Kg、销售1547Kg、无库存;煅磁石(批号:1604041151):药材入库200Kg、批生产记录196 Kg、入库量200 Kg、销售332Kg、库存1 Kg;煅龙骨(批号:1610614151):药材入库600Kg、批生产记录199 Kg、入库量200 Kg、销售267 Kg、库存44Kg;煅龙齿(批号:1604616151):药材入库100Kg、批生产记录94 Kg、入库量200 Kg、销售7Kg、无库存;煅石膏(批号:1604620151):药材入库100Kg、批生产记录96 Kg、入库量200 Kg、销售75Kg、无库存;煅赭石(批号:1608025151):药材入库600Kg、批生产记录194Kg、入库量400 Kg、销售186Kg、无库存;煅珍珠母(批号:1604328151):药材入库100Kg、批生产记录196Kg、入库量200 Kg、销售78Kg、无库存。


3、武山县医药公司中药饮片厂为武山县医药公司下属企业,位于武山县洛门镇繁荣路97号,其《药品生产许可证》于2015年12年31日到期,相应的《药品GMP证书》(GS20140105)有效期至2019年09月29日。根据省局《关于印发甘肃省换发<药品生产许可证>和<医疗机构制剂许可证>工作实施方案的通知》要求,该企业《药品生产许可证》有效期延至2016年3月31日,到期后该企业停止生产,停产后其厂房已出租。检查组前往该地确认,除1名门卫外无其他人员,且厂房内已无任何生产设备。2016年8月,甘肃省食品药品监督管理局公告注销其《药品GMP证书》;2017年2月13日,其营业执照注销。


武山县医药公司属国有企业,于2015年在武山县城关镇工业园区新建了一个中药饮片厂,新建厂区于2016年9月完成主体建筑,并于2016年01月26日在工商管理部门取得《营业执照》,企业注册名称为“甘肃伏羲药业有限公司”,但该公司目前尚未取得《药品生产许可证》。


由于武山县医药公司中药饮片厂隶属于国有企业武山县医药公司,故检查组对武山县医药公司进行了延伸检查。检查中发现,武山县医药公司仓库中还存有大量的原所属饮片厂生产的中药饮片,根据原企业规模、停产时间跨度及目前中药饮片的销售量,检查组判断其存在不合理的情形,随即与企业法人代表、总经理许某进行了沟通,许某在迎检过程中逐渐认识到企业的严重问题,当晚即向检查组主动承认了存在违法违规行为,并保证第二天让企业相关人员配合检查组调查取证。


随后,检查组在甘肃局观察员和天水市局稽查局的配合下,对9名相关人员进行了询问调查,并做了调查笔录。


经调查确认,该企业在《药品生产许可证》到期后根据销售需要,继续以武山县医药公司中药饮片厂的名义,多次从安徽毫州,甘肃陇西药材市场采购中药饮片,在医药公司的中药饮片仓库内套用以前生产产品的批号进行分包装和销售,无相应的分装记录,且销售的中药饮片未进行质量检验。


-END-



Copyright © 松原古典音乐社区@2017