实施新版GMP技术性问题答疑500题(六)

GMP行业新闻2018-12-16 13:51:26

无菌药品部分

(二)附录(FL)
141. “灭菌冷却用水要确保无菌,并确保其经过除菌过滤或灭菌”,有何好的办法对冷却水进行无菌保证的监控?(FL1)
答:在美国国外喷淋灭菌柜可采用软水,灭菌过程中,水与产品一起灭菌,一起冷却,微生物污染问题在工艺过程中自行解决了。国内许多大容量注射剂的过热水灭菌柜,安瓿喷淋灭菌柜,冷却用水采用纯化水,它是与产品一起灭菌的(见图),

不需要担心冷却用水的无菌问题。另有少数蒸汽及空气混合灭菌柜(SAM),在冷却阶段采用加氯的纯化水加速装载的冷却,需要控制冷却水的微生物。限度一般在WFI的微生物水平。冷却用水量较大,通常不采用除菌过滤的方式。
142. 大输液产品只靠灯检目测的方式检漏可以吗?对于软袋的检漏有何好的设备、设施?(FL1)
答:问题的关键是对产品容器-密封件的完整性(可靠性)要进行验证,FDA 1994年 Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products(人用药品及兽药厂上报灭菌验证文件指南)对此有明确规定。我国《药品生产验证指南》2003第四篇也有详细阐述。产品容器-密封件的完整性经验证后,在日常生产中还要采用目检法抽检,但不得采用具有破坏性的真空法去检漏,软袋更是如此。可采用高压放电等方法检漏,但长途运输并不能保证100%无渗漏,因此,软袋通常还采用外袋保护(防止氧化及渗漏),发现渗漏品即不再临床使用。
143. 用于塑料瓶气洗的终端压缩空气滤器完整性实验如何做?怎样才能有好的办法检测到滤芯漏了?(FL1-42)
答:新版GMP 附录1 无菌药品 第四十二条 进入无菌生产区的生产用气体(如压缩空气、氮气,但不包括可燃性气体)均应经过除菌过滤,应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性。请注意,气体过滤器的截留效率比液体过滤器高出10~100倍。国际上,将气体过滤器分为3类:
◇直接与无菌产品接触(如:无菌灌装中使用的压缩空气)
◇不直接与无菌产品接触(如:发酵过程通气过滤器)
◇降低微生物负荷(微生物污染水平)(如:HVAC中的HEPA=高效过滤器)
所提塑料瓶是用于无菌药品还是非无菌药品生产不明确,这里分别说明一下。如是无菌生产(如冻干),冻干腔室和工艺用气体除菌过滤器是做在线灭菌的,但通常不是每批进行在线灭菌,其完整性也不每批检测,而是定期测试,这样做的风险是--如后一次测试证明除菌过滤器确实损坏,则从上次测试合格后生产到这次测试期间的产品将作无菌不合格处理。为了避免经济的风险,可购买在线完整性测试仪进行测试;如是最终灭菌产品,过滤器实际上可长期使用,定期检查,例如这种检查可以是每半年、一年检查一次,由企业根据实际使用情况及结果进行风险分析,确定检查周期。请参考PDA TR40. 2005.
144. 高效过滤器必须做气溶胶检漏吗?用粒子扫描代替可否?有何好的方法和建议能够确保在第一时间发现运行后的高效过滤器漏了?(FL1)
答:在无菌生产的暴露操作区,通常设远程悬浮粒子监测器,可及时发现过滤器的缺陷。欧盟对无菌操作区的B级(与欧盟不同,美国CGMP指南中没有B级的提法,只有动态万级的要求,FDA不要求对5微米的大粒子进行监控),远程悬浮粒子监测只是建议。我国企业可按我国的国家标准GB50591-2010《洁净室施工及验收规范》,采用粒子扫描法。
145. 表面微生物、浮游菌除净化系统验证以外,日常也需要监测吗?周期及取样点有何要求吗?(FL1)
答:规范十分明确,需要日常监测。可参见USP《1116》及PDA TR1301-环境监测基础。
146. 洁净室温湿度无特殊要求,对于大输液车间来说,有何好的建议和方法来审评及控制温湿度?有何好的评估手段及控制方法以符合GMP要求?(FL1-10(九)
答:我国规范无菌药品附录第十条(九)有原则要求:应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数,这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。LVP均是可最终灭菌的产品,工艺对温湿度的要求不是很高,建议冬天及夏天的相对湿度可在控制在35% 至65%之间。温湿度要求可在HVAC的用户需求中阐明,另可加自控或报警措施,以保证满足生产工艺的要求。
147. 洁净区环境消毒只用臭氧行吗?还需要再用一种消毒剂?(FL1-43)
答:国内许多企业已安装了臭氧消毒器,主要是用于生产环境,起到了一定的积极作用。然而,有一些因素影响臭氧消毒的效果,如环境温度、湿度、粉尘土、设备数量、空气洁净度、杂物堆放比例等。它对枯草芽孢的杀灭效果较差,且对橡胶制品有致老化的作用。现国外正采用汽化过氧化氢法,替代臭氧消毒,国内也可采用此方法进行环境消毒。
洁净区的消毒一般需要第二种消毒剂,至少可以说臭氧替代不了酒精,用于擦拭消毒的目的。在关键的无菌操作区,还有必要采用杀孢子剂,它往往需要与酒精配合使用,否则杀孢子对彩钢板表面会有较大的腐蚀作用。
148. 滤芯的完整性测试必须每批生产前、后都要做吗?非在线检测情况下,有何好的方法来防止安装、拆卸、灭菌后在转移安装时污染的风险?水罐的呼吸器滤芯灭菌后安装环境是一般区,有何好的方法来防止其在安装过程中的再次污染?(FL1-75)
答:我国规范无菌药品附录第七十五条(二)要求,应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液,最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。接着在(三)中要求,除菌过滤器使用后,必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。换言之,我国规范并没有规定生产前必须做完整性检查。附录七十五条(二)中的要求在国际上即为“冗余过滤(redundant)”,采用了双保险的做法。
然而,过滤器如安装有缺陷或有损坏,进行完整性检查能早期发现,从而进一步降低了重新过滤的风险,企业“何乐而不为”?
防止再次污染有多种连接方式,如有需要,可与Millipore、Pall等公司洽谈。在此不作详细阐述。
水罐的呼吸过滤器分二种情况来讨论,一是纯化水,冷系统,微生物限度指标是每毫升不超过100个菌,过滤器经灭菌后,在接触面用酒精消毒后,即可安装;另一个是注射用水系统,热系统,微生物限度指标是每100毫升水不超过10个菌,也可采取类似方式安装,只不过要注意避免滤芯积水或堵塞,可能需要采用电加热式的过滤器。
149. 可最终灭菌产品C+ A用的洁净服是否需要灭菌?(FL1)
答:C级区中有A级送风,这是局部保护的概念,A级送风有静态微粒测试的要求,但无微生物控制限度标准。衣服灭菌与否,可由企业自己决定。企业在实践中认识到,过多灭菌或用臭氧消毒,洁净工作服易掉屑/纤维,对环境反而不利。工作服经清洗后,要检查一下其表面的生物负荷情况,如微生物数超过相应级别的表面微生物限度,则应考虑改进清洗程序,必要时才考虑消毒或灭菌。总之,凭数据说话,按风险大小处理。
150. 纯化水使用回路、注射水系统应采用什么方法处理,以降低系统的微生物污染水平?注射用水及纯蒸汽系统往往会出现红锈,企业是否有必要每年象设备初始钝化那样,将系统定期钝化?(FL1)
答:纯化水使用回路,通常可采用中压紫外灯在线杀菌,但紫外的强度要根据流量计算,通常采用30 mj/cm2作为照射剂量值。此外,可根据微生物污染水平的变化,定期采用巴氏消毒法消毒,例如,在80℃以上循环1-2小时。至于注射用水,当停产检修或因故导致微生物超过纠偏限度时,应采用纯蒸汽灭菌。
ISPE第4卷第11.3.13节中专门提到红锈-Rouging问题:在许多水系统,通常是高温…的注射用水及纯蒸汽系统,能看到红锈,它不局限于贮罐及分配系统,在蒸馏水机及纯蒸汽发生器中同样存在。…在某些情况下,水系统运行1-2个月即会出现红锈。在另一些情况下,好几年才会观察到红锈。….红锈是行业中的一种普遍现象。在特殊情况下,一个企业的冷注射用水,在钝化和去红锈的一周后,又会出现红锈。系统曾3次钝化及去红锈,每次处理一周后,整个系统又出现红锈了…。FDA还没有就红锈问题提出书面的意见,来阐述高纯水及纯蒸汽中的红锈现象。“红锈的标准”仍是以符合美国药典的水质标准为依据。可以理解,系统中红锈严重的部位应在系统的高温和汽水分离区,一般企业是不可能对这些部位进行初始钝化的。
红锈产生的必然及反复性,在不影响水质时,没有必要对系统按初始钝化的方法处理。因为钝化并不能彻底解决红锈问题,过度钝化会加大工作量,而且有可能损坏系统。必要时,可在系统使用点加过滤器、定期清洗。也可根据问题的严重程度采用磷酸、柠檬酸、草酸以及柠檬酸铵来处理。
151. 灭菌器(使用山东新华的设备)(器具灭菌、安瓿灭菌)的排水是否也是设有空气阻断?(TZ-51、FL-29)
答:这是新版GMP中的要求,以前的灭菌柜是否安装,要按规范的要求去检查。
152. 洁净区水池(包括更衣洗手)和工器具清洗池排水与下水连接前,有返水湾,这个返水湾里有水,能起到空气阻断的作用吗?(TZ-51、FL-29)
答:所谓的返水湾即是水封,只能用以隔离来自污水管中的臭气或其它发酵气体,无空气阻断的功能。
153. 普通传递窗是否有风速要求?设送回风的吹淋式传递窗有风速要求吗?设计时按高级别还是低级别考虑?(FL1-30)
答:普通传递窗是没有送风的,谈不到风速要求,有的企业加了紫外灯,对表面微生物有一定的杀灭作用。参照物料气锁的内涵,它是一过渡区。
有的企业因特殊需要,将传递窗进、出分开设置,但当传输的物料较少时,没有必要分开设置,因为将物料传递出时,通常已在清场阶段,没有产品生产了,少量废弃物传出对产品不构成风险。
吹淋传递窗只有在清净区要求特别高时才考虑。吹淋传递窗的设置通常采用单向流的方式,因此有送风速度的要求,由于传递窗内没有实际生产操作,理论上应在静态条件下达到所进入级别的要求,基本是一个设计要求,因为它比较小,除风速外,静态的其它指标很难测试。
传递窗级别设置的原则,可参见 规范附录1 第三十条 …更衣室后段的静态级别应当与其相应洁净区的级别相同。
154. 无菌工作服样式及相关的更衣程序,有没有更适合中国国情和现状的,操作简单、实用性强的?(FL1-24)
答:按规范要求做。现企业存在的普遍性问题是人员的口罩用不透气的洁净服材料做成,有的还与头罩连一起,反复使用,节约费用。口罩应是一次性的,它的基本功能同初效过滤器一样,能过滤人员讲话时大部分唾沫及呼出的微生物,如采用不透气的材料来做,与设口罩的目的就不一致了。
另有些更衣设置不合理,过于复杂,他们遵循“不跳级理念”。例如进C级区中间多加了一道“穿-脱10万级衣”的更衣间,并要求人员按此要求操作,之后再穿C级衣,没有必要这样做。
155. 对流通蒸汽灭菌的安瓿而言,药液生物负荷的样品应在何处取?无菌操作能否取消最终的流通蒸汽灭菌? (FL1)
答:除菌过滤后,当然检不到微生物了,因此,生物负荷的样品是在除菌过滤前取,不加活性炭的工艺可直接取配制好的药液。
流通蒸汽灭菌是WHO及我国规范提到的补充灭菌手段,即使在强化工艺处理的前提下(按无菌生产要求),也不应取消。
156. C级背景下A级(过度杀灭最终灭菌小容量注射剂)是否需要尘埃粒子在线持续监测?(FL1)
答:FDA的CGMP-2004指南及欧盟的远程微粒监控,只针对无菌生产的A级区,必要时也可扩大到B级区。我国规范引用了国际标准,没对可最终灭菌小容量注射剂设置持续监测的要求。
157. 如何实现附录1要求的“应有空调机组送风故障报警系统”?高效过滤器必须安装压差报警系统来确定更换周期吗?(FL1)
答:HVAC系统可实现计算机系统的管理,报警中是其中的一个比较容易实现的功能,清净区的高效过滤器很多,通常不采用压差报警的方式,而采用恒定送风量自动调控方式,这些均可和有关设计部门在技术沟通后作为设计要求,列入企业的URS。
158. 冻干粉针车间的设计中,洗瓶、轧盖的人员通道是否要单独设置?(FL1)
答:如轧盖和洗瓶均设在D级区,进D级区的人员没有必要单独设置,但功能间应分开设置,避免互相干扰。
159. ORABS产品传送带出口及废弃物出口,是否需在ORABS外侧加层流保护?(FL1)
答:无菌生产的ORABS,在人员站的部位,因在开机前需要调试,在发生故障时需人工干预,因此,此位置一般也安装单向流。
如是可流通蒸汽灭菌的安瓿,在B级区传送带出口以外如为C级区,因传输带比较窄小,可不一定设单向流保护;如是其它不可最终灭菌品,一般均设单向流保护。废弃物出口应在清场结束时(无产品生产时)处理,废弃物的传出需通过物料气锁。
160. 若无菌灌装设备的传送带在A级与B级之间进行了穿越,这与附录1第36条规定:“除传送带本身能连续灭菌(如隧道式灭菌设备)外,传送带不得在A/B级洁净区与低级别洁净区之间穿越。”是否相矛盾?灌装密封后的产品由B级区进入包装区时,穿墙处如何防护才能保护B级区?(FL1)
答:问题的第一部分,A和B是一个区,属无菌操作区,如轧盖在B区的单独房间完成,传送带均有A级保护,此时的传送带只能消毒而不可能灭菌,这中间不存在高级别区与低级别区穿越的问题。36条的要求是无菌操作区的传送带与低级别区的传送带要分别设置。问题的第二部分:灌装并密封后的产品(安瓿或轧盖好的西林瓶)由B级区进入外包区时通常要局部保护(可以是一个类似RABs的装置,至少是类似A级送风),防止无菌操作区的环境受到污染。
161. 2010版GMP—附录1中第77条款规定“熔封的产品(如玻璃安瓿或塑料安瓿)应当作100%的检漏试验,其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。”在“药品GMP指南—无菌药品”中指出“限于工业发展的现状和成本较高的原因,除对熔封方式的注射剂要求100%检漏外,目前对无菌药品的逐瓶完整性测试设备应用的尚不普遍,国际上普遍接受基于容器密封系统设计—密封组件生产—密封完成—密封完整性验证的质量保证过程,以证明成品的密封性。”那么对于使用BFS设备灌装的滴眼剂及使用铝塑复合管包装的眼用凝胶产品,可不必执行100%检漏的要求,只按要求进行相应的验证即可,这么做是否可行?(FL1-77)
答:BSF的滴眼剂通常也是100%检漏的。但其它容量较大(如隐形眼镜的清洗液)的则采用抽检法。采用验证手段是十分重要和有益的,但一定的抽检还是必要的。应积累大量的数据,根据数据评估并制订抽样计划。
162. 2010版GMP—附录1中第79条款规定:“应当逐一对无菌药品的外部污染或其它缺陷进行检查。如采用灯检法……”,那么对于滴眼剂产品是否必须进行100%澄明度检查(或灯检)?
答:原则上说,滴眼剂也是100%检漏的;有的品种是浑悬剂,不是澄清液,此情况下,也有必要对产品的外观缺陷作目检。
163. 2010版GMP关于 除菌过滤的相关问题:(FL1-75)
(1)在新建的生产线上,有多个产品都是采用除菌过滤来保证产品的无菌特性,是否要求每个产品的除菌过滤工艺都通过验证?

答:不同产品的除菌过滤工艺,均应通过验证。
(2)2010版GMP对于除菌过滤器使用次数是否有规定?
答:规范规定一个工作日内使用,否则应通过验证,过滤次数应通过验证确定。
(3)2010版GMP—附录1中第75条中的第(2)款规定:“应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液,最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。”如何理解“尽可能接近灌装点”?距离多少为宜?第二只过滤器与第一只过滤器空间关系如何?若产品只能在中间步骤对每种物料进行无菌处理或除菌过滤,成品无法进行终端除菌过滤。该如何处理?
答:距离多少为宜,应根据生产线情况由企业自行确定。这二只过滤器通常是串联的关系(In series)。如产品C由中间产品A及中间产品B分别除菌过滤后制备,则A及B均应遵循规范75条(2)的原则。
164. 若产品的配制中需要使用活性炭(申报工艺要求),配制环境为C级,那么活性炭的称量是否也需在C级背景下完成?(FL1)
答:通常在C级完成。
165. 2010版GMP对无菌检验背景环境要求何种级别?(FL1)
答:应为B级。理由:WHO GMP附录2为 药品微生物实验室规范,要求无菌检查的背景为B级,我国规范规定 “无菌药品附录规定无菌药品生产为B+A”,如果无菌检查的背景比生产区差,那么,无菌检查的假阳性风险增加,将给无菌检查结果的判断带来许多难以想象麻烦,或将符合要求的产品判为不合格,报废产品。
166. 注射用水的循环管路中,需要使用冷水的用水点,对于冷用水点是集中设置使用一个冷却器,还是必须单点配置冷却器,是否有具体要求?(FL1)
答:如何设置,可由企业根据自己的实际情况确定。在此,ISPE有一些原则,应予关注,有多个冷注射用水使用点并采用集中设置的换热器时,在最后一个用水点后,通常采用一个集中式换热器,将管路中的水再加热到70℃以上,以此强化微生物控制的措施。参见ISPE 2001 第4卷水及蒸汽系统。

(出处ISPE:单贮罐,双循环回路带冷水使用点的WFI图)

167. 对于A/B级区使用的无菌乙醇消毒液,其配制环境、除菌滤芯灭菌、完整性测试、滤芯使用次数都有何具体要求?配制环境需防爆?(FL1)
答:滤芯除菌过滤的要求与药液相同,配制环境可在D级或C级。由于稀释的消毒剂不宜长期存放,因此,配制量不宜过大,这样也就避免了防爆问题。
168. 小容量注射剂培养基模拟灌装,最大批量为25000支,企业希望灌5000支培养基,其他灌注射用水,培养基按前中后灌装可以吗?另,灌装后可按公司制剂产品中最低FO值灭菌吗?(FL1-47)
答:培养基灌装的合格标准国际上已达成共识,通俗地说,即是万分之一,因此,灌装5000支偏少了,建议超过1万支,以使模拟灌装有更好的代表性。其它灌装水,灌装水有什么实际意义?你是想将这些水全部除菌过滤,再作无菌检查?须知,这种量大的无菌检查的操作,其污染风险较大,此方法不宜采用。如果经过多次或多年的试验结果表明,无菌生产的无菌保证水平很高,你每次5000 ~6000支均能做到零污染,那么灌装数量可适当减少,但不宜低于5000支。
灌装后不宜按制剂最低Fo去灭菌已灌装的模拟品,然后再培养计数,因为孢子只是在不利于生长的条件下才形成,我们生产环境或人员操作所致的污染菌,基本全是营养态菌/生长态菌,巴氏消毒就将它们杀灭了,你的零污染,并不能说明你的无菌工艺水平很高,产品没有受到过污染。
这是一个有研究价值的问题,你可以做一些灭菌试验,只将污染品收集起来,分离,接种至新的培养基中,作一次流通蒸汽灭菌,再来培养,看培养的结果。它能从反面说明流通蒸汽灭菌的必要性和有效性:一、流通蒸汽灭菌不能取消;二、有流通蒸汽灭菌的无菌生产工艺,与无流通蒸汽灭菌无菌生产工艺,二者风险不同;三、流通蒸汽灭菌,提高了无菌生产的无菌保证水平,也许能达到低于10万~百万分之一的水平。这正是人们所期望达到的目标。
169. 隧道热风循环灭菌烘箱,各段的差压应怎么控制,预热段,高温段1,高温段2,冷却段1,冷却段2,预热段与洗瓶机连接,冷却段2与灌装机连接。灌装室为B级区,洗瓶室为C级区?(FL1-72)
答:隧道灭菌器有三个独立的风机组,预热段设小的抽湿风机,其独立的循环风机的送风速度在0.6米/秒左右;干热灭菌段的风速可高达1米/秒(不加热时);冷却段,送风速度与预热段相近,总体上希望能形成2.5的正压,且高温段的已灭菌的空气与无菌间的空气间不发生交叉。三个机组的高效过滤器二侧,均设单独的压差表。此设备带自控系统,在一定范围B级与相邻区压差的变化,不影响隧道灭菌器的功能。设备示意图如下:

从图可以看出,在运行中,传送带始终处于连续的被灭菌状态。
其它技术性太强的问题,参见产品说明书。
170. 灭菌柜验证(湿热和干热),验证过程中一定有冷点吗? 做了几次,冷点不确定,是设备的问题还是方法的问题? ( FL1)
答:灭菌设备及装载方式不同,冷点可能不同,水浴式灭菌柜相对固定,设计及安装良好的喷淋灭菌柜在适当的装载条件下,可能找不到明确的冷点;但不良的设计及安装可能导致热分布差的情况;SAM灭菌柜也存在同类问题。
脉动真空灭菌柜的冷点在冷凝水的排放口及装载中最容易包藏空气的部位(空气的存在严重阻碍了蒸汽的相变,从而使被灭菌装载升温缓慢);
总体说来,干热灭菌的温度分布的均匀性总比湿热灭菌柜要差。隧道灭菌器及箱式干热灭菌柜均设有导流器,来改善设备运行中的热分布状态,然而,不同的装载方式对热分布总有较大的影响,尤其是箱式干热灭菌柜。
因此,在验证中,应将装载方式作为灭菌程序的组成部分记录在案,不得随意更改。装载方式的变化或公用介质的波动有可能导致温度分布的变化,在形式上看是冷点不确定。
由于灭菌设备种类很多,工作机理也不完全相同,导致灭菌柜冷点的原因需要根据具体情况通过试验确定。


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